Une étude mondiale révèle pourquoi le cancer colorectal touche de plus en plus souvent les jeunes adultes
Une étude génomique de référence menée dans 17 pays révèle des signatures mutationnelles distinctes à l'origine des cancers colorectaux à début précoce, suggérant des causes environnementales.
Résumé
Des chercheurs ont séquencé des cancers colorectaux provenant de 11 pays répartis dans 17 nations, en comparant les signatures mutationnelles dans les cas à début précoce (avant 50 ans) par rapport aux cas à début tardif. Ils ont identifié des profils de dommages à l'ADN spécifiques à certaines régions géographiques et à certains groupes d'âge, notamment une nouvelle signature mutationnelle associée aux maladies à début précoce qui ressemble aux dommages causés par les espèces réactives de l'oxygène ou par certaines expositions alimentaires. Les tumeurs provenant d'Asie du Sud-Est, d'Amérique du Sud et d'Europe de l'Est présentaient des profils mutationnels distincts par rapport aux cas nord-américains et ouest-européens. Ces résultats suggèrent que la hausse des taux de cancer colorectal à début précoce pourrait être due à des mutagènes environnementaux ou alimentaires spécifiques et identifiables, agissant sur le côlon chez les personnes jeunes, ce qui ouvre de nouvelles pistes pour des stratégies de prévention et de détection précoce à l'échelle mondiale.
Résumé détaillé
Le taux d'incidence du cancer colorectal (CCR) chez les adultes de moins de 50 ans est en hausse depuis des décennies dans les pays à revenu élevé, mais les mécanismes biologiques à l'origine de cette tendance restent mal compris. Cette étude multinationale de référence visait à caractériser les processus mutationnels à l'œuvre dans le CCR selon différentes régions géographiques et différents groupes d'âge, en recourant au séquençage du génome entier de paires tumeur-tissu sain provenant de patients recrutés dans 11 pays répartis sur 5 continents.
L'équipe de recherche, dirigée par des investigateurs de l'UC San Diego, du Wellcome Sanger Institute et de l'IARC/OMS, a réalisé une analyse exhaustive des signatures mutationnelles sur des centaines de génomes de CCR. Les signatures ont été extraites à partir des substitutions de bases simples (SBS), des substitutions de bases doubles (DBS) et des petites insertions/délétions (ID), puis mises en correspondance avec les signatures COSMIC connues ainsi qu'avec des profils découverts de novo. Une attention particulière a été portée à la séparation des tumeurs selon l'âge au diagnostic et le pays d'origine des patients.
Plusieurs résultats frappants ont émergé. Une signature mutationnelle jusqu'alors mal caractérisée — provisoirement associée aux espèces réactives de l'oxygène ou à des mutagènes alimentaires spécifiques — était significativement enrichie dans les cas de CCR à début précoce par rapport aux tumeurs à début tardif. Cette signature n'était pas expliquée par un déficit de réparation des mésappariements (MMR) ni par d'autres causes héréditaires connues, ce qui suggère une exposition environnementale distincte affectant de manière disproportionnée le côlon des sujets jeunes. La stratification géographique a révélé que les tumeurs provenant de pays d'Asie du Sud-Est (Thaïlande) et de cohortes latino-américaines (Brésil, Colombie) présentaient des profils mutationnels distincts de ceux observés dans les échantillons européens et nord-américains, impliquant des carcinogènes environnementaux, alimentaires ou liés au microbiome propres à chaque région.
L'étude a également confirmé et étendu les résultats antérieurs sur le rôle de la colibactine — une génotoxine produite par certaines bactéries intestinales — mise en évidence par une signature SBS et ID caractéristique (SBS88/ID18) apparaissant à des fréquences variables selon les groupes géographiques, ce qui est cohérent avec une colonisation différentielle par des souches d'E. coli productrices de colibactine. Les signatures de déficit de MMR et de défaut de relecture par POLE/POLD1 ont été identifiées aux fréquences attendues et n'expliquaient pas les profils spécifiques à l'âge ou à la géographie.
Les implications pour la prévention et le dépistage précoce du cancer sont considérables. L'identification d'expositions mutationnelles spécifiques à la géographie et à l'âge ouvre des voies vers des stratégies de dépistage ciblées chez les populations plus jeunes et vers la conception d'études interventionnelles visant à réduire les expositions à des carcinogènes spécifiques. Les limites incluent des effectifs modestes pour certains pays, une variabilité potentielle de la qualité des tissus tumoraux, ainsi que la difficulté inhérente à attribuer des signatures à des agents causaux précis en l'absence de données directes sur les expositions.
Principales conclusions
- A novel mutational signature enriched in early-onset CRC (under 50) suggests a distinct environmental or dietary mutagen targeting younger colons.
- Geographic analysis across 17 countries revealed country-specific mutational profiles, implicating region-specific carcinogens including diet and microbiome factors.
- Colibactin-associated signatures (SBS88/ID18) from E. coli varied significantly across geographic cohorts, linking gut microbiome composition to CRC mutagenesis.
- Early-onset CRC mutations were not primarily explained by hereditary MMR deficiency or POLE mutations, pointing to environmental causes.
- Findings provide a genomic basis for the rising incidence of CRC in adults under 50 and highlight targets for prevention.
Méthodologie
Séquençage du génome entier de paires tumeur-tissu sain appariées issues de patients atteints de CCR dans 11 pays répartis en 17 cohortes géographiques. L'analyse des signatures mutationnelles a utilisé à la fois les signatures COSMIC de référence et une extraction de novo pour les classes de mutations SBS, DBS et ID. L'âge au diagnostic et l'origine géographique ont été utilisés comme variables de stratification principales.
Limites de l'étude
Les tailles d'échantillons des différents pays variaient et certaines cohortes étaient de petite taille, ce qui pourrait limiter la puissance statistique des comparaisons géographiques. Des données directes sur l'exposition ou l'alimentation n'étaient pas disponibles pour établir un lien de causalité entre les signatures et des agents spécifiques. L'hétérogénéité tumorale et les différences de conservation des tissus entre les sites internationaux peuvent introduire une variabilité technique.
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