Les agonistes du GLP-1 en tête de la course mondiale contre la stéatose hépatique

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) touche environ un quart de la population mondiale, pourtant aucune pharmacothérapie de première intention universellement approuvée n'existe à ce jour. La modification du mode de vie demeure le traitement de référence, ce qui rend l'expansion rapide du paysage des essais cliniques sur la NAFLD à la fois urgente et scientifiquement significative. Cette étude fournit la cartographie la plus exhaustive à ce jour de l'activité mondiale des essais sur la NAFLD et met en lumière les opportunités thérapeutiques émergentes.

Les chercheurs ont exploité la base de données Trialtrove en utilisant les termes de recherche NAFLD, MAFLD et MASLD, identifiant au final 2 242 essais cliniques actifs jusqu'en mai 2025. Les données recueillies comprenaient la phase de l'essai, le statut, le type de promoteur, les noms des médicaments, les cibles moléculaires et les mécanismes d'action. Des analyses complémentaires ont inclus un amarrage moléculaire du semaglutide sur la structure protéique du GLP-1R ainsi qu'un profilage transcriptomique de l'expression du GLP-1R à l'aide de jeux de données publics (GSE61260, GSE89632 et E-MEXP-3291).

La répartition géographique des essais est très inégale : les États-Unis arrivent en tête avec 488 essais, suivis de la Chine avec 384, tandis que tous les autres pays se situent en dessous de 300. L'Afrique, l'Asie occidentale et l'Asie du Sud-Est représentent collectivement une part négligeable de l'activité mondiale des essais. Les essais de phase IV constituent la plus grande proportion de l'ensemble des essais avec 34,1 %, suivis de la phase II (25,0 %), de la phase I (23,9 %) et de la phase III (10,9 %). La visualisation par streamplot des données de 1998 à 2024 révèle une croissance globale rapide des lancements d'essais, avec une expansion proportionnelle de la phase IV ces dernières années tandis que la phase I affiche une légère contraction. Les institutions académiques sont les premiers promoteurs d'essais, devant l'industrie et les organismes gouvernementaux.

Parmi toutes les catégories de médicaments, les produits naturels sont apparus dans le plus grand nombre d'essais (294), mais après exclusion des agents dont l'activité pharmacologique n'est pas identifiée, les agonistes du GLP-1R se classent premiers avec 183 essais. Le GLP-1R lui-même constituait la principale cible moléculaire, suivi de PPARγ, NR1H4 (FXR), SLC5A2 (SGLT-2) et PPARα. Le semaglutide était l'agent le plus utilisé dans les essais sur les agonistes du GLP-1R, suivi du liraglutide. L'amarrage moléculaire a démontré que le semaglutide se lie au GLP-1R avec un score d'affinité de −18,5 kcal/mol, des interactions hydrophobes clés étant identifiées au niveau de plusieurs résidus d'acides aminés. De manière cruciale, les données transcriptomiques issues de trois jeux de données NAFLD indépendants ont montré de façon cohérente une régulation négative significative de l'ARNm du GLP-1R dans le tissu hépatique atteint de NAFLD, la plus prononcée dans les stades avancés de NASH — ce qui renforce la justification mécanistique d'une intervention par agonistes du GLP-1R.

Les résultats mettent en évidence à la fois des perspectives prometteuses et des besoins non satisfaits. Si le liraglutide (essai LEAN : résolution de la NASH chez 39 % vs 9 %) et le semaglutide (NCT02970942 : résolution de la NASH chez 59 % vs 17 %) montrent des bénéfices histologiques convaincants, les effets sur la régression de la fibrose restent modestes, soulignant un besoin manifeste de thérapies combinées rationnelles. Les inégalités géographiques dans la répartition des essais méritent également une attention particulière afin de garantir des données représentatives à l'échelle mondiale et un accès équitable aux traitements émergents.