Les médicaments GLP-1 réduisent la graisse, mais aussi la masse musculaire — Nouvelles stratégies pour préserver la masse maigre

Une révolution dans la pharmacothérapie de l'obésité est arrivée avec l'approbation par la FDA du semaglutide (2021) et du tirzepatide (2023), permettant des pertes de poids moyennes de 14,9 % et 20,9 % respectivement — surpassant largement tout médicament antérieur. La double agonisation des récepteurs GLP-1/GIP par le tirzepatide permet à une proportion plus élevée de patients d'atteindre des seuils de perte de poids de 20 % (57 % contre 32 % pour le semaglutide). Ces médicaments exercent également de puissants effets modificateurs de la maladie : réduction du risque cardiovasculaire, amélioration de l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée, ralentissement de la progression de la maladie rénale chronique et soulagement de l'apnée obstructive du sommeil.

L'obésité étant une maladie chronique, ces médicaments doivent être pris indéfiniment. Les études de sevrage (STEP 1 Extension, STEP 4, SURMOUNT 4) confirment que l'arrêt du traitement entraîne une reprise de poids substantielle ainsi que la perte des bénéfices cardiométaboliques. Cette nécessité d'un traitement à vie signifie que ces médicaments seront de plus en plus prescrits aux adultes de plus de 60 ans — une population qui connaît déjà une perte progressive de masse musculaire et osseuse, même à poids stable.

Les données sur la composition corporelle sont préoccupantes. Les sous-études DEXA issues de STEP 1 et SURMOUNT 1 montrent qu'environ 45 % du poids perdu sous semaglutide correspond à de la masse maigre, contre ~26 % pour le tirzepatide. Le critère de référence de la « Quarter FFM Rule » suggère que pas plus de 25 % du poids perdu ne devrait correspondre à de la masse sans graisse, ce qui signifie que le semaglutide dépasse clairement ce seuil. Les données de l'étude Look AHEAD — qui a suivi plus de 5 000 adultes atteints de diabète de type 2 (âge moyen à l'inclusion : 59 ans) pendant dix ans — illustrent le risque à long terme : le groupe ayant bénéficié d'une intervention intensive sur le mode de vie a présenté un risque de fractures de fragilité statistiquement significatif, augmenté de 39 % (HR=1,39, IC 95 % 1,02–1,89) par rapport aux témoins, malgré des différences de poids globales modestes. Fait crucial, la reprise de poids dans ce groupe a restauré la masse grasse mais non la masse maigre.

Plusieurs stratégies sont à l'étude pour atténuer la perte de masse maigre. Les molécules de nouvelle génération à base de NuSH qui intègrent un agonisme du récepteur au glucagon (survodutide, retatrutide) ou une activité du récepteur à l'amyline pourraient modifier favorablement la composition corporelle, le glucagon favorisant la lipolyse et l'amyline ayant été associée à une meilleure préservation de la masse maigre. Les données préliminaires suggèrent que ces associations pourraient modifier le rapport perte de graisse/perte de masse maigre. Plus ciblée encore est la classe émergente des inhibiteurs de la voie myostatine-activine (MAPi). Le bimagrumab, un anticorps anti-ActRII, a montré des résultats remarquables dans de petits essais : dans une étude menée chez des adultes atteints de diabète de type 2 et d'obésité, le bimagrumab a réduit la masse grasse de ~20 % tout en augmentant la masse maigre de ~3,6 % sur 48 semaines. Une étude combinant le bimagrumab et le semaglutide est en cours et représente l'approche la plus directe pour maximiser simultanément la perte de graisse tout en protégeant la masse musculaire.

Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux androgènes (SARMs) sont également mentionnés comme outil théorique, mais les preuves dans ce contexte restent limitées et les obstacles réglementaires considérables. La revue conclut que pour que le plein potentiel modificateur de la maladie de ces médicaments soit réalisé — en particulier chez les patients âgés — il est essentiel de démontrer des résultats sûrs à long terme sur la composition corporelle, et que les stratégies de préservation de la masse maigre doivent être codéveloppées parallèlement à la pharmacothérapie de la perte de poids.