Les bactéries intestinales *F. prausnitzii* protègent le cœur vieillissant en bloquant la mort cellulaire induite par le fer

L'insuffisance cardiaque (IC) touche de manière disproportionnée les personnes âgées, mais les mécanismes reliant le vieillissement biologique au déclin cardiaque restent mal compris. Cette étude comble un manque critique en impliquant la dysbiose du microbiote intestinal liée à l'âge — en particulier la perte de <em>Faecalibacterium prausnitzii</em> — comme facteur causal de l'IC via la ferroptose, une forme de mort cellulaire programmée dépendante du fer et médiée par la peroxydation lipidique.

Les chercheurs ont commencé par une analyse bioinformatique d'un jeu de données public de séquençage d'ARN en cellule unique, identifiant une activité ferroptotique nettement élevée dans les cardiomyocytes de sujets âgés par rapport à des sujets jeunes. Ils ont ensuite validé ce résultat chez des rats âgés de 18 mois traités avec l'inhibiteur de ferroptose ferrostatine-1 (0,8 mg/kg par voie intrapéritonéale, une fois par semaine pendant 4 mois), ce qui a significativement réduit les marqueurs cardiaques de ferroptose et préservé la fraction d'éjection et le raccourcissement fractionnel du ventricule. Cela a établi la ferroptose comme un médiateur fonctionnel du dysfonctionnement cardiaque lié à l'âge.

Pour établir un lien causal entre le microbiote intestinal et la ferroptose cardiaque, l'équipe a réalisé une transplantation de microbiote fécal (TMF) de rats âgés ou de patients âgés atteints d'IC vers de jeunes rats prétraités aux antibiotiques. Les receveurs d'un microbiote d'origine âgée ou provenant de patients IC ont développé un dysfonctionnement cardiaque et une ferroptose élevée, des effets qui ont été corrigés par un co-traitement à la ferrostatine-1. Le séquençage 16S rRNA et la quantification par PCR d'échantillons de selles humains (40 témoins sains âgés, 40 patients âgés atteints d'IC) ont révélé de manière constante une déplétion substantielle de <em>F. prausnitzii</em> chez les sujets âgés, avec le déclin le plus marqué chez les patients IC.

L'administration orale de <em>F. prausnitzii</em> (1×10⁹ CFU, trois fois par semaine) chez des rats vieillissants induits par le D-galactose a significativement amélioré la fonction cardiaque et supprimé la ferroptose. De façon cruciale, une souche de <em>F. prausnitzii</em> génétiquement modifiée avec délétion du gène <em>BCoAT</em>, incapable de produire du butyrate, n'a pas conféré ces bénéfices, confirmant le butyrate comme médiateur actif. La restauration du butyrate en association avec la souche mutante a rétabli l'effet cardioprotecteur. L'administration de butyrate de sodium dans l'eau de boisson (1 % m/v) a de même atténué le dysfonctionnement cardiaque chez les rats vieillissants. Sur le plan mécanistique, le butyrate a réduit l'accumulation intracellulaire de fer dans les cardiomyocytes sénescents en régulant à la baisse la lipocaline-2 (LCN2), une protéine de transport du fer qui favorise la susceptibilité à la ferroptose lorsqu'elle est surexprimée.

Ces résultats définissent collectivement un axe intestin–cœur exploitable : le vieillissement appauvrit <em>F. prausnitzii</em> → la production de butyrate diminue → LCN2 augmente dans les cardiomyocytes → le fer s'accumule → la ferroptose entraîne un dysfonctionnement cardiaque. L'étude propose la supplémentation en <em>F. prausnitzii</em> ou l'administration de butyrate comme stratégies pratiques ciblant le microbiome pour prévenir ou traiter l'IC liée à l'âge. Les réserves notables incluent le recours exclusif à des rats mâles (les femelles sont résistantes à la cardiomyopathie par surcharge en fer), l'utilisation d'un seul modèle de vieillissement induit chimiquement (D-galactose), et la nécessité d'essais interventionnels chez l'humain pour confirmer la transposabilité de ces résultats.