Un métabolite bactérien intestinal stimule la croissance des cellules pré-leucémiques via le récepteur ALPK1

L'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé (CHIP) se caractérise par l'expansion progressive de cellules souches hématopoïétiques porteuses de mutations, principalement des mutations perte de fonction dans des régulateurs épigénétiques tels que DNMT3A, TET2 et ASXL1. La prévalence de la CHIP augmente fortement avec l'âge, et des tailles de clone plus importantes prédisent la progression vers des syndromes myélodysplasiques, une leucémie myéloïde aiguë et des affections à médiation immunitaire, dont la maladie coronarienne. En dépit de ces associations, les facteurs environnementaux qui accélèrent l'expansion des cellules pré-leucémiques au cours du vieillissement normal restaient mal définis, en particulier pour la CHIP avec mutation DNMT3A.

Cette étude a examiné si le dysfonctionnement de la barrière intestinale lié à l'âge agit comme un facteur déclenchant en amont de l'expansion des CSH portant une mutation DNMT3A. À l'aide de modèles de transplantation compétitive de moelle osseuse chez la souris, les auteurs ont montré qu'une irradiation à haute dose (endommageant l'épithélium intestinal), mais pas une irradiation à faible dose (l'épargnant), permettait l'expansion des CSH Dnmt3a−/−. Une lésion intestinale directe induite par le dextran sulfate de sodium (DSS) a reproduit cet effet, et un traitement antibiotique à large spectre a supprimé l'expansion induite par le DSS, impliquant ainsi le microbiote intestinal. Une transplantation de microbiote fécal provenant de souris donneuses traitées au DSS ou âgées vers des hôtes chimériques porteurs de cellules mutantes Dnmt3a a recapitulé l'expansion des CSH, confirmant que la communauté microbienne dysbiotique elle-même, plutôt que les dommages épithéliaux directs, constitue le facteur déclenchant proximal.

Sur le plan mécanistique, l'équipe a identifié l'ADP-D-glycéro-β-D-manno-heptose (ADP-heptose), un intermédiaire biosynthétique de la production de LPS présent exclusivement dans les bactéries à Gram négatif, comme l'effecteur circulant clé. Les niveaux d'ADP-heptose étaient élevés dans le sang de souris âgées et, fait crucial, dans le plasma de personnes âgées. L'ADP-heptose se lie au récepteur cytosolique de l'immunité innée ALPK1 qui, dans les cellules pré-leucémiques, déclenche une reprogrammation transcriptionnelle médiée par NF-κB. Contrairement aux CSH de type sauvage, les cellules portant une mutation DNMT3A présentaient une signalisation ALPK1-NF-κB exagérée et prolongée, traduisant l'exposition microbienne en un avantage prolifératif sélectif. La délétion génétique d'ALPK1 ou l'inhibition pharmacologique de cette voie a atténué l'expansion clonale induite par l'ADP-heptose in vitro et in vivo. Ce métabolite était également corrélé à des marqueurs inflammatoires élevés et à des signatures de risque cardiovasculaire chez les porteurs humains de CHIP.

Ces résultats placent l'axe ADP-heptose–ALPK1 à l'intersection mécanistique du vieillissement intestinal, de la translocation microbienne et de la dynamique clonale pré-leucémique. Ils suggèrent que des stratégies thérapeutiques ciblant ALPK1, ou réduisant l'ADP-heptose systémique par modulation du microbiome, pourraient ralentir la progression de la CHIP et diminuer le risque associé de leucémie et de maladie cardiovasculaire. L'étude implique également que la surveillance des niveaux circulants d'ADP-heptose pourrait servir de biomarqueur du risque de progression de la CHIP chez les adultes âgés.