Les bactéries intestinales transforment la berbérine en un composé qui protège le foie contre la cholestase

La cholangiopathie cholestatique (CLD) est une affection grave dans laquelle la bile ne peut pas s'écouler normalement depuis le foie, entraînant une accumulation toxique de bile, une élévation des enzymes hépatiques, un ictère et, dans les cas sévères, une cirrhose ou une insuffisance hépatique. Les traitements actuellement approuvés par la FDA, comme l'acide ursodésoxycholique, présentent une efficacité limitée, ce qui rend urgente la recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Cette étude a examiné si la berbérine (BBR), un alcaloïde isoquinoléique issu de <em>Coptis chinensis</em> aux propriétés antimicrobiennes et métaboliques reconnues, pourrait traiter la CLD — et, surtout, par quel mécanisme. La BBR présente une biodisponibilité orale extrêmement faible et une absorption systémique minimale, ce qui a conduit les investigateurs à formuler l'hypothèse d'un mécanisme d'action indirect, médié par le microbiote intestinal.

À l'aide de trois modèles murins complémentaires de CLD (ligature du canal biliaire, cholestase intrahépatique induite par l'ANIT et souris knock-out <em>mdr2</em>), l'équipe a démontré que la BBR administrée par voie orale réduisait de manière robuste la nécrose des hépatocytes et normalisait les marqueurs sériques, notamment l'ALP, la GGT, l'ALT, l'AST, la bilirubine totale et les acides biliaires totaux. De manière déterminante, l'administration intrapéritonéale (systémique directe) de BBR n'a produit aucun effet protecteur, ce qui implique des processus médiés par l'intestin. Lorsque le microbiote intestinal a été déplété par un cocktail antibiotique, la BBR orale a perdu son bénéfice, démontrant directement sa dépendance au microbiote.

Les expériences de transplantation de microbiote fécal (FMT) ont permis d'affiner davantage le mécanisme : les souris ayant reçu des selles de donneurs traités par BBR étaient protégées même lorsque leurs propres bactéries intestinales étaient supprimées, ce qui désigne des métabolites transférables — plutôt qu'une restructuration de la communauté microbienne — comme principe actif. Des surnageants de bactéries fécales filtrés, seuls, ont reproduit l'effet protecteur chez des souris prétraitées aux antibiotiques.

Par séquençage de l'ARNr 16S et métabolomique LC-MS/MS, l'étude a identifié la dihydroberbérine (dhBBR) comme métabolite clé. Des bactéries intestinales — notamment <em>Bacteroides</em> et <em>Bifidobacterium</em> exprimant l'enzyme nitroréductase — réduisent la BBR en dhBBR, ce qui a été confirmé dans les fèces de souris et d'humains après administration orale de BBR. L'administration orale directe de dhBBR a reproduit les effets hépatoprotecteurs de la BBR, tout en supprimant les taux sériques de 5-HT. Il a été démontré que la dhBBR inhibe l'activité enzymatique de la TPH1 et régule à la baisse la transcription du gène <em>Tph1</em> dans les cellules entérochromaffines intestinales, réduisant ainsi la production de sérotonine d'origine intestinale. La diminution du taux circulant de 5-HT atténue ensuite l'activation des récepteurs hépatiques à la 5-HT (5-HTR), interrompant un axe de signalisation pro-lésionnel dans le foie.

Un essai clinique randomisé et contrôlé mené chez des patients atteints de CLD a validé ces résultats chez l'humain : le traitement par BBR a amélioré les taux sériques d'ALP, de GGT, d'ALT et d'AST, et a significativement diminué les taux sériques de 5-HT. Ensemble, ces résultats établissent un nouvel axe microbiote intestinal–BBR–dhBBR–5-HT–foie comme voie thérapeutiquement exploitable dans la cholangiopathie cholestatique.