Les transplantations de bactéries intestinales surpassent le placebo dans la colite — le choix du donneur est primordial

La colite ulcéreuse (CU) touche des millions de personnes dans le monde et reste difficile à traiter, de nombreux patients étant en échec thérapeutique ou intolérants aux traitements immunosuppresseurs. Le microbiote intestinal est profondément dysbiotique dans la CU — appauvri en diversité, déplété en taxons bénéfiques et enrichi en pathobiontes — ce qui fait de la restauration du microbiome une cible thérapeutique prometteuse. La transplantation de microbiote fécal (TMF) transfère le microbiote intestinal d'un donneur sain à un receveur et s'est montrée prometteuse dans plusieurs essais randomisés, bien que les résultats cliniques soient très variables. Les fibres alimentaires, notamment les fibres prébiotiques, sont des modulateurs connus de la composition du microbiome, mais leur rôle dans l'augmentation de l'efficacité de la TMF n'avait pas été formellement évalué dans la CU.

Des chercheurs du Weill Cornell Medicine ont mené un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo (NCT03998488), incluant 27 patients atteints de CU légère à modérée, répartis en trois bras : TMF seule, TMF associée à une supplémentation quotidienne en fibres de psyllium (10g), ou placebo avec ou sans fibres. Les patients ont reçu une TMF colonoscopique unique à partir de l'une des trois préparations de donneurs indépendants. Le critère de jugement principal était la réponse clinique à la semaine 8, mesurée par le score de Mayo total, les critères secondaires incluant la réponse endoscopique et la rémission clinique. Un séquençage métagénomique shotgun a été réalisé à plusieurs temps de suivi afin d'évaluer la composition du microbiome, sa diversité et l'implantation des souches du donneur par un suivi des souches basé sur les SNP.

La TMF seule a permis d'obtenir une réponse clinique chez 56 % des patients contre 11 % dans le groupe placebo (p<0,05), avec des avantages statistiquement significatifs également observés pour la réponse au score de Mayo partiel et l'amélioration endoscopique à la semaine 8. La supplémentation en fibres n'a pas amélioré de manière significative ces critères, bien que l'interprétation soit compliquée par la perte de trois patients du groupe TMF plus fibres avant la semaine 8, et l'essai lui-même a été interrompu prématurément en raison de l'arrêt du produit de TMF par le fabricant. Il est important de noter que les microbiomes de l'ensemble des receveurs de TMF — répondeurs et non-répondeurs — ont significativement évolué vers la composition du donneur dès la semaine 4. Cependant, seuls les répondeurs ont maintenu ce changement de façon durable jusqu'à la semaine 12. Les taxons enrichis chez les répondeurs durables comprenaient Bacteroides spp., Alistipes spp. et Faecalibacterium spp., en cohérence avec les résultats des précédents essais de TMF dans la CU.

Un résultat majeur a été la variabilité frappante des résultats cliniques selon le donneur. Le donneur 1, dont le microbiome présentait la plus haute diversité de Shannon et était caractérisé par un entérotype enrichi en Ruminococcaceae, a produit le taux de réponse clinique le plus élevé et le glissement le plus durable de la composition du microbiome du receveur. Les donneurs 2 et 3 présentaient des caractéristiques de l'entérotype inflammatoire Bact2 (forte présence de Bacteroides, faible présence de Faecalibacterium et d'Akkermansia, faible diversité) et étaient associés à des résultats inférieurs. Le suivi au niveau des souches a confirmé que le donneur 1 obtenait également des taux plus élevés d'implantation réussie des souches. Le succès de l'implantation était inversement corrélé à la diversité basale du receveur et positivement corrélé à la diversité du donneur — suggérant que les receveurs dysbiotiques pourraient paradoxalement être plus permissifs à l'implantation, tandis que les préparations de donneurs plus riches se transfèrent de manière plus robuste. La supplémentation en fibres de psyllium était associée à l'implantation d'un consortium bactérien distinct, confortant le concept selon lequel les fibres prébiotiques peuvent sélectivement déterminer quelles souches s'établissent.

Ces résultats ont des implications importantes pour la conception de la TMF et la thérapie personnalisée du microbiome. Les données plaident fortement en faveur de critères rigoureux de sélection des donneurs — en privilégiant les donneurs à haute diversité, enrichis en Ruminococcaceae, par rapport à ceux présentant des profils de type Bact2. L'identification de souches implantées spécifiques associées à la réponse offre une feuille de route pour le développement de consortia bactériens définis en tant que thérapies de nouvelle génération. Bien que les fibres n'aient pas amélioré les résultats cliniques ici, leur capacité à façonner l'implantation au niveau des souches justifie des investigations complémentaires sur le conditionnement prébiotique dans des essais plus larges et disposant d'une puissance statistique adéquate.