La protéine cardiaque FOXM1 protège contre les lésions ischémiques en préservant les centres énergétiques cellulaires

Les crises cardiaques demeurent l'une des principales causes de décès dans le monde, et même lorsque les patients survivent à l'événement initial, beaucoup développent une insuffisance cardiaque en raison de lésions d'ischémie-reperfusion — des dommages survenant lorsque le flux sanguin est rétabli dans un tissu cardiaque privé d'oxygène. De nouvelles recherches ont identifié une protéine essentielle qui pourrait contribuer à protéger le cœur de cette cascade dévastatrice.

Des scientifiques ont étudié FOXM1, un facteur de transcription qui régule l'expression des gènes, et ont découvert qu'il joue un rôle critique dans le maintien de la production d'énergie des cellules musculaires cardiaques en situation de stress. En recourant à des techniques génétiques sophistiquées, ils ont créé des souris dépourvues de FOXM1 spécifiquement dans les cellules musculaires cardiaques et ont constaté que ces animaux développaient rapidement une cardiomyopathie dilatée et mouraient d'insuffisance cardiaque.

Les chercheurs ont élucidé le mécanisme moléculaire à l'origine des effets protecteurs de FOXM1. Cette protéine empêche une enzyme appelée MKRN1 de cibler LKB1 pour sa destruction par ubiquitination. LKB1 est indispensable à l'activation de AMPK, un régulateur central du métabolisme énergétique cellulaire. En l'absence de FOXM1, LKB1 est dégradé, la signalisation AMPK est compromise, et les mitochondries — les centrales énergétiques de la cellule — ne peuvent plus assurer une production d'énergie suffisante.

Pour évaluer le potentiel thérapeutique, l'équipe a surexprimé FOXM1 dans des modèles murins et porcins d'infarctus du myocarde. Les animaux présentant des niveaux élevés de FOXM1 ont montré une fonction cardiaque significativement meilleure et une réduction des lésions tissulaires après une lésion d'ischémie-reperfusion. Une analyse complète par séquençage RNA et protéomique a confirmé que FOXM1 régule spécifiquement les gènes impliqués dans la production d'énergie mitochondriale et le métabolisme cellulaire.

Les résultats ont été validés à travers différentes espèces — les niveaux de FOXM1 étaient élevés dans des échantillons cardiaques de patients atteints de cardiomyopathie ischémique, de souris ayant subi des crises cardiaques, et de porcs présentant une lésion cardiaque induite —, ce qui suggère qu'il s'agit d'une réponse protectrice conservée au cours de l'évolution. Cette recherche ouvre de nouvelles perspectives pour le développement de traitements de l'infarctus du myocarde susceptibles de prévenir la progression vers l'insuffisance cardiaque en ciblant la voie FOXM1.