Révolution thérapeutique dans l'HFpEF : les SGLT2i, la Finérénone et les médicaments GLP-1 tiennent enfin leurs promesses

HFpEF représente environ la moitié de tous les cas d'insuffisance cardiaque dans le monde — soit un estimé de 32 millions de personnes — pourtant 35 à 75 % des patients répondant aux critères diagnostiques restent non identifiés en pratique clinique. La mortalité annuelle avoisine 15 %, les taux de réhospitalisation à cinq ans atteignent 80 %, et les taux de mortalité à cinq ans s'élèvent à 50 %. Jusqu'à récemment, la prise en charge se limitait aux diurétiques pour le soulagement des symptômes et au contrôle des comorbidités, sans qu'aucun médicament ne démontre de modification de la progression de la maladie. Cette revue narrative de 2026, issue du Karolinska Institutet et de l'University Medical Center Hamburg-Eppendorf, synthétise la compréhension mécanistique et les données des essais pivots qui redéfinissent aujourd'hui la prise en charge de l'HFpEF.

La section consacrée à la physiopathologie va bien au-delà du modèle obsolète du « ventricule rigide d'origine hypertensive », présentant l'HFpEF comme un syndrome multisystémique alimenté par l'inflammation systémique, le dysfonctionnement endothélial microvasculaire, une gestion altérée du calcium, une suractivation du RAAS et une inflammation métabolique (« metaflammation »). L'obésité, présente chez 30 à 40 % des patients atteints d'HFpEF, est mise en avant comme phénotype dominant : elle génère des cytokines dérivées de la graisse viscérale telles que l'interleukine-6, une accumulation de graisse épicardique, une expansion volémique et une activation neurohormonale — tous ces mécanismes convergent pour élever les pressions de remplissage ventriculaire gauche et accentuer la rigidité diastolique.

Concernant les inhibiteurs de SGLT2, la revue détaille l'essai EMPEROR-Preserved (n=5 988), dans lequel l'empagliflozin a réduit le critère composite de décès cardiovasculaire ou de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 21 % (HR 0,79 ; IC 95 % 0,69–0,90), résultat principalement porté par une réduction de 29 % des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (HR 0,71 ; IC 95 % 0,60–0,83). La mortalité cardiovasculaire n'a pas été significativement réduite (HR 0,91 ; IC 95 % 0,76–1,09). L'essai DELIVER avec le dapagliflozin a produit des résultats remarquablement cohérents. Une méta-analyse des deux essais chez des patients avec une FE ≥50 % a confirmé une réduction de 20 % du critère principal composite (HR 0,80 ; IC 95 % 0,73–0,87), avec également des données en faveur d'une réduction de la mortalité toutes causes confondues.

La finérénone, un antagoniste sélectif non stéroïdien des récepteurs aux minéralocorticoïdes, a été évaluée dans l'essai FINEARTS-HF (n=6 001), qui incluait des patients atteints d'HFmrEF ou d'HFpEF. Le critère principal — décès cardiovasculaires totaux et événements totaux liés à l'insuffisance cardiaque — a été significativement réduit (rapport de taux 0,84 ; IC 95 % 0,74–0,95 ; p=0,007), faisant de la finérénone le premier médicament non-SGLT2i à démontrer un bénéfice sur les événements cliniques dans cette population. Fait crucial, la finérénone a évité l'hyperkaliémie et les effets indésirables rénaux qui avaient limité l'usage des anciens AMR stéroïdiens tels que la spironolactone, laquelle n'avait pas atteint ses critères principaux dans l'essai TOPCAT.

Pour le phénotype obèse de l'HFpEF, les agonistes des récepteurs GLP-1 sémaglutide et le double agoniste GIP/GLP-1 tirzépatide ont montré des résultats convaincants. L'essai STEP-HFpEF (sémaglutide 2,4 mg) a démontré une amélioration de 8,4 points du score clinique résumé KCCQ contre 0,7 point pour le placebo (p<0,001), ainsi qu'une réduction moyenne du poids corporel de 13,3 % contre 2,6 % pour le placebo. L'essai SUMMIT (tirzépatide, n=731) a montré des réductions significatives du critère composite de décès cardiovasculaire ou d'événements d'aggravation de l'insuffisance cardiaque (HR 0,62 ; IC 95 % 0,41–0,95), bien que les données définitives de mortalité dans de plus larges cohortes soient encore attendues.

La revue conclut en soulignant que l'HFpEF exige désormais une stratégie multi-médicaments guidée par le phénotype — les SGLT2i comme thérapie de base sur tout le spectre de la FE, la finérénone pour un blocage neurohumoral supplémentaire, et les agonistes GLP-1/GIP spécifiquement pour les phénotypes obèses. Les défis diagnostiques, notamment la faiblesse des peptides natriurétiques chez les patients obèses et les performances insuffisantes des outils de score tels que HFA-PEFF par rapport à H2FPEF, restent des obstacles à l'instauration rapide du traitement. Les essais en cours ciblant l'inflammation, la fibrose et le dysfonctionnement mitochondrial pourraient offrir d'autres options thérapeutiques.