Les régimes riches en phosphate favorisent l'hypertension en détournant la signalisation des facteurs de croissance cérébraux

Le phosphate inorganique est omniprésent dans les aliments transformés en tant que conservateur et exhausteur de goût, poussant l'apport alimentaire moyen bien au-delà des apports journaliers recommandés. Bien que l'on sache depuis longtemps qu'un taux élevé de phosphate est néfaste pour la santé cardiovasculaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, ses mécanismes dans la population générale restent mal compris. Cette étude, publiée dans Circulation, met en lumière une voie inédite centrée sur le cerveau, reliant une consommation excessive de phosphate à l'hypertension et à une dysrégulation du système nerveux sympathique.

À l'aide de rats Sprague-Dawley mâles nourris pendant 12 semaines soit avec un régime normal en phosphate (NP, 0,6 %), soit avec un régime riche en phosphate (HP, 1,2 %), les chercheurs ont démontré que les animaux soumis au régime HP développaient une pression artérielle moyenne élevée ainsi qu'un réflexe presseur à l'effort (EPR) exacerbé — la réponse cardiovasculaire à la contraction des muscles squelettiques. Le régime HP a significativement augmenté le FGF23 sérique (15,3 vs 8,9 pM) et, de manière cruciale, le FGF23 dans le liquide céphalorachidien (8,3 vs 7,2 pM), avec une corrélation positive significative entre les deux. La protéine FGF23 était élevée dans le tronc cérébral et le cortex cérébral, mais pas dans l'hippocampe, des animaux sous régime HP.

Afin d'établir que le FGF23 circulant peut pénétrer physiquement dans le cerveau, du FGF23 marqué en infrarouge a été injecté par voie intraveineuse et suivi par microscopie à fluorescence. Il est apparu dans le plexus choroïde, le bulbe rachidien, le noyau du tractus solitaire (NTS), le bulbe rostral ventrolatéral (RVLM) et le bulbe caudal ventrolatéral (CVLM) — tous des centres de contrôle cardiovasculaire autonome essentiels — même à des doses 100 fois inférieures à la dose standard de traceur. Une protéine témoin de masse moléculaire similaire (ostéopontine) n'est pas apparue dans ces régions, ce qui exclut une fuite non spécifique.

L'injection intracérébroventriculaire (ICV) de PD173074, un inhibiteur pan-FGFR1–4, a considérablement atténué l'activité nerveuse sympathique rénale (RSNA) exacerbée et les réponses de la pression artérielle moyenne (MAP) à la contraction musculaire chez les rats HP (ΔRSNA réduit de 84±53 % à 32±25 % ; ΔMAP de 35±14 à 9±7 mmHg), sans affecter les animaux NP. Fait remarquable, l'injection périphérique par voie IV du même inhibiteur n'a eu aucun effet, confirmant que l'effet est d'origine centrale. L'administration ICV de BLU9931, un inhibiteur relativement sélectif de FGFR4, a reproduit ces résultats uniquement chez les rats HP. En revanche, AZD4547 (inhibiteur de FGFR1–3) et un peptide FGF23 C-terminal bloquant la signalisation dépendante de l'α-Klotho n'ont eu aucun effet significatif dans l'un ou l'autre groupe, désignant spécifiquement FGFR4 — dont la signalisation est indépendante de l'α-Klotho — comme le médiateur clé.

Ces résultats établissent un nouveau paradigme physiopathologique : surcharge alimentaire en phosphate → élévation du FGF23 circulant → passage du FGF23 à travers la barrière hémato-encéphalique → activation de FGFR4 dans le tronc cérébral → suractivation sympathique et hypertension. Cette voie est distincte de la signalisation périphérique classique FGF23/α-Klotho dans le rein et le cœur, et représente un mécanisme central indépendant des effets cardiovasculaires néfastes du phosphate.