La lactylation des histones favorise les lésions cérébrales dans le déclin cognitif diabétique

Le déclin cognitif associé au diabète (DACD) touche environ 13 à 24 % des adultes diabétiques et s'aggrave avec l'âge, mais ses mécanismes moléculaires restent imparfaitement compris. Cette étude a examiné si l'excès de lactate produit lors d'une hyperglycémie entraîne des modifications épigénétiques délétères dans les cellules cérébrales, notamment par la lactylation protéique des histones dans les microglies hippocampiques.

L'équipe a établi un modèle murin de diabète de type 2 (T2DM) à l'aide d'un régime riche en graisses associé à des injections de streptozotocine à faible dose, puis a confirmé l'altération cognitive par le test de la piscine de Morris, la reconnaissance d'un nouvel objet et les tests de localisation d'un nouvel objet. Le tissu cérébral présentait une élévation du lactate, une augmentation de la lactylation pan-lysine des histones (pan-Kla), une apoptose neuronale et des marqueurs de dommages oxydatifs. Parmi les multiples sites de lactylation des histones examinés, H4K12la était le plus significativement surexprimé dans les microglies hippocampiques des souris atteintes de DACD. Des expériences in vitro parallèles, utilisant des microglies primaires traitées au glucose élevé et au palmitate ainsi que la lignée microgliaire humaine HMC3, ont reproduit ces résultats.

Par profilage chromatinique CUT&Tag, les chercheurs ont démontré que l'accumulation élevée de H4K12la se concentre au niveau du promoteur de FOXO1, un facteur de transcription qui régule les réponses au stress oxydatif. Cette activation épigénétique a entraîné une augmentation de FOXO1 et de sa cible en aval PGC-1α, favorisant la production mitochondriale de ROS et la polarisation des microglies vers un état pro-inflammatoire. L'inhibition de la lactate déshydrogénase (LDH) par l'oxamate dans des microglies cultivées en glucose élevé a substantiellement réduit le lactate, les niveaux de H4K12la et l'activité de la voie FOXO1. L'invalidation hippocampique de FOXO1 in vivo par vecteur AAV a amélioré les déficits cognitifs et les marqueurs de stress oxydatif chez les souris diabétiques, confirmant la causalité de cette voie.

Le profilage métabolomique et protéomique du tissu hippocampique a apporté un soutien étendu à ces conclusions, révélant des réseaux métaboliques dérégulés compatibles avec un dysfonctionnement mitochondrial et un basculement vers la glycolyse. L'étude a également identifié CBP et P300 comme lactyl-transférases probables médiants la modification H4K12, bien que leurs contributions respectives nécessitent une caractérisation plus approfondie.

Ces résultats positionnent la lactylation H4K12 comme un acteur épigénétique jusqu'alors méconnu dans le DACD, reliant directement la signature métabolique du diabète — l'élévation du lactate — à la neuroinflammation et aux lésions cognitives via un mécanisme chromatinien ciblable. Bien que ces travaux reposent principalement sur des modèles murins et cellulaires, la voie moléculaire est conservée, ce qui fait de l'inhibition de la LDHA ou de la modulation de la lactylation H4K12 des stratégies thérapeutiques plausibles méritant d'être explorées dans la maladie humaine.