La thérapie hormonale est sans danger pour le cœur chez les femmes de moins de 60 ans, mais risquée après 70 ans
Une réévaluation majeure de la WHI révèle que le risque cardiovasculaire du THS dépend de manière déterminante de l'âge, les femmes de 70 ans et plus présentant un risque d'ASCVD quasi doublé, voire triplé.
Résumé
Une analyse secondaire des essais de la Women's Health Initiative a examiné les risques cardiovasculaires de l'hormonothérapie ménopausique chez 27 347 femmes présentant des symptômes vasomoteurs, stratifiées par groupe d'âge. Chez les femmes âgées de 50 à 59 ans, l'œstrogène seul et l'association œstrogène-progestatif ont tous deux réduit significativement les bouffées de chaleur sans augmenter de manière notable le risque de maladie cardiovasculaire athérosclérotique. Les femmes âgées de 60 à 69 ans présentaient un tableau mixte, sans signal de risque définitif. En revanche, les femmes âgées de 70 à 79 ans présentant des symptômes vasomoteurs et prenant une hormonothérapie ont été confrontées à un risque cardiovasculaire considérablement accru — presque doublé avec l'œstrogène seul et multiplié par plus de trois avec le traitement combiné. Ces résultats constituent les données randomisées les plus solides à ce jour démontrant que l'âge est le facteur déterminant pour savoir si l'hormonothérapie est sans danger pour le cœur.
Résumé détaillé
Le Women's Health Initiative (WHI) avait initialement rapporté que le traitement hormonal de la ménopause augmentait le risque de maladie cardiovasculaire, provoquant une baisse spectaculaire du recours au THS dans le monde entier. Ces résultats regroupaient cependant des femmes sur une large tranche d'âge — de 50 à 79 ans — masquant ainsi la question de savoir si les femmes plus jeunes, proches du début de la ménopause, présentent les mêmes risques que celles qui commencent un traitement hormonal des décennies après la ménopause. Cette analyse secondaire, publiée dans JAMA Internal Medicine, aborde directement cette question en se concentrant sur les femmes présentant des symptômes vasomoteurs (SVM) et en stratifiant les résultats par groupe d'âge.
L'étude a analysé les données des deux essais hormonaux du WHI : l'un testant les œstrogènes équins conjugués (OEC) 0,625 mg/jour seuls chez des femmes ayant subi une hystérectomie (10 739 participantes), et l'autre testant les OEC associés à l'acétate de médroxyprogestérone (MPA) 2,5 mg/jour chez des femmes ayant un utérus intact (16 608 participantes). Les données couvraient la période de novembre 1993 à septembre 2012, avec un suivi médian de 7,2 ans (OEC seuls) et de 5,6 ans (OEC plus MPA). Le critère de jugement principal était la maladie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD), un critère composite incluant l'infarctus du myocarde non fatal, l'hospitalisation pour angor, la revascularisation coronarienne, l'AVC ischémique, l'artériopathie périphérique, la maladie carotidienne et le décès d'origine cardiovasculaire.
Des SVM modérés à sévères en début d'étude étaient présents chez 27,6 % des femmes du groupe 50–59 ans et chez 8,7 % du groupe 70–79 ans dans l'essai OEC seuls, reflétant la diminution naturelle de la fréquence des bouffées de chaleur avec l'âge. Parmi les femmes présentant des SVM, 96,7 % se rappelaient de symptômes proches du début de la ménopause, suggérant une population réellement symptomatique plutôt qu'un recrutement fortuit. Les OEC seuls ont réduit les SVM de 41 % de façon uniforme dans tous les groupes d'âge (RR 0,59 ; IC 95 % 0,53–0,66). En revanche, les OEC plus MPA ont montré une atténuation frappante liée à l'âge : la réduction des SVM était de 59 % chez les femmes âgées de 50 à 59 ans (RR 0,41), de seulement 28 % chez celles âgées de 60 à 69 ans (RR 0,72), et était pratiquement absente chez les femmes de 70 à 79 ans (RR 1,20, IC 0,91–1,59 ; P d'interaction pour la tendance <0,001).
Concernant les critères ASCVD, le gradient d'âge était cliniquement frappant. Les femmes âgées de 50 à 59 ans présentant des SVM modérés à sévères n'ont montré aucun préjudice cardiovasculaire significatif avec l'un ou l'autre des schémas thérapeutiques : OEC seuls HR 0,85 (IC 95 % 0,53–1,35) et OEC plus MPA HR 0,84 (IC 95 % 0,44–1,57). Les femmes âgées de 60 à 69 ans présentaient un possible signal d'augmentation du risque avec les OEC seuls (HR 1,31 ; IC 95 % 0,90–1,90), mais pas avec le traitement combiné (HR 0,84 ; IC 95 % 0,51–1,39). Les résultats les plus préoccupants concernaient les femmes âgées de 70 à 79 ans : les OEC seuls produisaient un HR de 1,95 (IC 95 % 1,06–3,59), soit 217 événements ASCVD excédentaires pour 10 000 personnes-années ; les OEC plus MPA produisaient un HR de 3,22 (IC 95 % 1,36–7,63), correspondant à 382 événements excédentaires pour 10 000 personnes-années (P d'interaction pour la tendance de 0,03 et 0,02, respectivement).
Ces résultats ont des implications cliniques importantes. Ils fournissent les données les plus solides issues d'essais randomisés montrant que l'âge au moment de l'initiation du traitement — et pas seulement le type d'hormone ou le statut utérin — est la variable déterminante pour la sécurité cardiovasculaire du THS. Les femmes âgées de 50 à 59 ans présentant des symptômes vasomoteurs gênants peuvent raisonnablement envisager un traitement hormonal avec un rapport bénéfice-risque favorable. Les femmes âgées de 60 à 69 ans devraient bénéficier d'un conseil personnalisé reconnaissant l'incertitude existante. Les femmes de 70 ans et plus présentant des symptômes vasomoteurs devraient en règle générale éviter le traitement hormonal en raison d'un risque cardiovasculaire substantiellement élevé, même si ces symptômes constituent une indication reconnue. Cette étude remet également en cause l'idée reçue selon laquelle la persistance de SVM à un âge avancé justifie nécessairement une intensification du traitement.
Principales conclusions
- In women aged 50–59 with moderate/severe VMS, neither CEE alone (HR 0.85; 95% CI 0.53–1.35) nor CEE+MPA (HR 0.84; 95% CI 0.44–1.57) significantly increased ASCVD risk
- Women aged 70–79 on CEE alone had nearly double the ASCVD risk (HR 1.95; 95% CI 1.06–3.59), equivalent to 217 excess events per 10,000 person-years
- Women aged 70–79 on CEE+MPA had more than triple the ASCVD risk (HR 3.22; 95% CI 1.36–7.63), corresponding to 382 excess events per 10,000 person-years
- CEE alone reduced VMS by 41% uniformly across all ages (RR 0.59; 95% CI 0.53–0.66), but CEE+MPA showed age-dependent attenuation (interaction P for trend <0.001)
- CEE+MPA was essentially ineffective at relieving VMS in women aged 70–79 (RR 1.20; 95% CI 0.91–1.59), compared to 59% reduction in women aged 50–59 (RR 0.41)
- 96.7% of women with VMS at enrollment recalled symptoms near menopause onset, validating the clinical relevance of the symptomatic subgroup studied
- Moderate-to-severe VMS prevalence dropped sharply with age: from 27.6% (age 50–59) to 8.7% (age 70–79) in the CEE-alone trial
Méthodologie
Analyse secondaire de deux essais contrôlés randomisés en double aveugle contre placebo du WHI, ayant enrôlé 27 347 femmes ménopausées âgées de 50 à 79 ans dans 40 centres cliniques américains (données recueillies de novembre 1993 à septembre 2012 ; analysées de décembre 2024 à mai 2025). Les interventions consistaient en CEE 0,625 mg/jour par voie orale seul contre placebo (femmes hystérectomisées) et CEE+MPA 2,5 mg/jour contre placebo (utérus intact). Le suivi médian était de 7,2 ans pour l'essai CEE seul et de 5,6 ans pour l'essai CEE+MPA. Des modèles de risques proportionnels de Cox ont estimé les hazard ratios pour les événements ASCVD, stratifiés selon la sévérité des symptômes vasomoteurs (SMV) à l'inclusion (absents/légers vs modérés/sévères) et selon le groupe d'âge, avec des tests d'interaction par tendance pour évaluer les effets dépendants de l'âge.
Limites de l'étude
Il s'agit d'une analyse en sous-groupes secondaire et post-hoc d'essais qui n'étaient pas initialement dimensionnés pour des critères d'évaluation cardiovasculaires stratifiés selon les symptômes vasomoteurs (SVM), de sorte que les résultats doivent être interprétés avec la prudence qui s'impose concernant la précision statistique dans des sous-groupes de petite taille. Les effectifs de femmes présentant des SVM modérés à sévères dans les tranches d'âge les plus élevées (aussi peu que 172 à 220 femmes) limitent la précision des estimations du rapport de risque et augmentent la probabilité de résultats dus au hasard. Les hormones étudiées (estrogènes équins conjugués par voie orale et acétate de medroxyprogesterone) diffèrent des formulations transdermiques ou bioidentiques modernes, ce qui limite la généralisabilité directe aux pratiques de prescription actuelles. Plusieurs auteurs ont déclaré des liens financiers avec des entreprises pharmaceutiques.
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