Comment le Vieillissement et la Mécanique du Flux Sanguin Entraînent une Défaillance Métabolique dans les Parois Artérielles

L'athérosclérose, principal facteur de la maladie cardiovasculaire, est responsable d'environ 40 % des décès chez les adultes de plus de 65 ans. Si les facteurs génétiques et épigénétiques contribuant à la dysfonction endothéliale ont été bien caractérisés, la manière dont le métabolisme cellulaire médie spécifiquement la maladie vasculaire liée à l'âge est restée insuffisamment explorée. Cette revue exhaustive synthétise les données probantes actuelles sur la façon dont le vieillissement et les forces hémodynamiques s'associent pour reprogrammer le métabolisme des cellules endothéliales (CE) et accélérer l'athérosclérose.

Dans une vasculature saine, les CE sont métaboliquement quiescentes et dépendent de la glycolyse aérobie pour environ 85 % de leur ATP plutôt que de la phosphorylation oxydative (OXPHOS). Cette stratégie limite la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et préserve l'oxygène pour les tissus sous-jacents. Le cisaillement laminaire (LS) engendré par un flux sanguin régulier renforce ce phénotype protecteur en maintenant une signalisation anti-inflammatoire, la production de monoxyde d'azote (NO) via l'eNOS, et les défenses antioxydantes. En revanche, le cisaillement oscillatoire perturbé (OS) — prédominant au niveau des bifurcations et des courbures artérielles — active des réseaux de signalisation pro-athérogènes, surexprime la glycolyse pilotée par PFKFB3 et induit une inflammation.

Le vieillissement perturbe profondément l'homéostasie métabolique des CE à de multiples niveaux. La glycolyse se dérègle : PFKFB3 est surexprimé dans les plaques vulnérables, favorisant l'angiogenèse pathologique, l'EndMT (transition endothélio-mésenchymateuse) et l'inflammation via NF-κB et HIF-1α. L'excès de lactate issu d'une glycolyse hyperactive acidifie le milieu extracellulaire, perturbe la fonction de barrière médiée par la VE-cadhérine et déclenche une lactylation des histones (p. ex., H3K18la), renforçant de façon épigénétique les programmes géniques pro-athérogènes. À l'inverse, une hypo-glycolyse (p. ex., la suppression de HK2 et PKM2 médiée par miR-143) altère également la fonction des CE, soulignant la nécessité d'un équilibre glycolytique précis.

Le métabolisme des acides gras est perturbé de façon similaire. Bien que les CE dépendent normalement de l'oxydation des acides gras (FAO) pour soutenir la synthèse des nucléotides et l'équilibre redox plutôt que pour la production directe d'ATP, le vieillissement et l'OS orientent les CE vers une accumulation lipidique aberrante, une FAO altérée et une apoptose induite par les céramides. Le métabolisme des acides aminés — notamment les voies de la glutamine et de l'arginine — est également perturbé, réduisant la synthèse du NO et appauvrissant les précurseurs antioxydants. La dysfonction mitochondriale, comprenant une activité altérée de la chaîne de transport des électrons, une élévation des ROS, une réduction des ratios NAD+/NADH et une mitophagie défectueuse, aggrave encore le stress oxydatif et l'inflammation dans les CE vieillissantes.

La revue met en lumière des méthodologies émergentes pour le profilage du métabolisme des CE in situ, notamment la métabolomique unicellulaire, le traçage aux isotopes stables et les modèles en chambre à flux reproduisant les conditions physiologiques de cisaillement. Sur le plan thérapeutique, des cibles telles que les inhibiteurs de PFKFB3, les précurseurs de NAD+ (NMN, NR), les activateurs de SIRT1/AMPK et les inducteurs de mitophagie semblent prometteuses pour restaurer l'homéostasie métabolique des CE. Les auteurs soutiennent qu'une perspective métabolique à l'échelle des systèmes est indispensable pour concevoir des interventions visant à prévenir ou retarder l'athérosclérose dans les populations vieillissantes.