Comment les macrophages vieillissants favorisent l'accumulation de plaques et les nouvelles façons de les contrer

L'athérosclérose demeure la première cause de mortalité dans le monde, et comprendre précisément pourquoi les plaques artérielles se forment, deviennent instables et se rompent est indispensable pour la combattre. Un nombre croissant de données incrimine les macrophages — les cellules immunitaires qui patrouillent les parois artérielles — comme acteurs centraux de ce processus. Lorsque les macrophages accumulent des lipides oxydés et subissent un stress chronique, deux processus étroitement liés s'installent : la sénescence cellulaire et la mort cellulaire programmée (MCP).

Cette revue exhaustive, signée par des chercheurs de l'Université de médecine traditionnelle chinoise de Shanghai, examine comment la sénescence des macrophages et les multiples voies de MCP interagissent pour accélérer la maladie athérosclérotique. Les macrophages sénescents se définissent par un arrêt irréversible du cycle cellulaire, un dysfonctionnement mitochondrial et la sécrétion d'un cocktail pro-inflammatoire désigné sous le nom de phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Les signaux SASP amplifient l'inflammation locale et altèrent de manière critique l'efférocytose — le processus par lequel les cellules mortes sont éliminées des plaques — entraînant une expansion du noyau nécrotique et une déstabilisation des plaques.

Par ailleurs, les voies de MCP, notamment l'apoptose, la nécoptose, la pyroptose, la ferroptose et l'autophagie, jouent chacune un rôle dépendant du contexte. La nécoptose et la pyroptose dérégulées alimentent en particulier le noyau nécrotique et entretiennent les cascades inflammatoires. La revue identifie des régulateurs moléculaires communs — NF-κB, mTOR et p53 — qui gouvernent à la fois la sénescence et la MCP, offrant ainsi des cibles potentielles d'intervention thérapeutique.

Sur le plan thérapeutique, les auteurs passent en revue un ensemble prometteur de stratégies émergentes : les agents sénolytiques qui éliminent sélectivement les cellules sénescentes, les inhibiteurs de l'inflammasome NLRP3 qui atténuent l'inflammation induite par la pyroptose, les suppresseurs de ferroptose et les activateurs de l'autophagie. Des agents pharmacologiques tels que la quercétine et la mélatonine sont mis en avant comme des composés accessibles susceptibles de moduler ces voies.

Les réserves incluent le caractère largement préclinique de la base de données probantes ainsi que la complexité mécanistique du ciblage simultané de multiples voies chevauchantes. La transposition à des essais cliniques chez l'humain demeure une prochaine étape cruciale.