Comment les cancers déjouent le système immunitaire et les thérapies qui contre-attaquent

**Pourquoi c'est important** L'évasion immunitaire est la raison principale pour laquelle la plupart des cancers sont difficiles à traiter et pourquoi même les immunothérapies prometteuses échouent chez de nombreux patients. Comprendre l'ensemble des tactiques d'évasion est un prérequis pour concevoir des thérapies capables de restaurer durablement l'immunité anti-tumorale.

**Ce qui a été étudié** Il s'agit d'une revue narrative complète publiée dans *Signal Transduction and Targeted Therapy* (juillet 2025) par Tufail, Jiang et Li du Xiangya Hospital, Central South University. Les auteurs ont synthétisé la littérature actuelle sur quatre domaines d'évasion interconnectés : la suppression immunitaire induite par la tumeur, la régulation des points de contrôle immunitaires, la modulation du microenvironnement tumoral (TME), et les défauts de présentation des antigènes, ainsi qu'une analyse des principales voies de signalisation et des stratégies thérapeutiques émergentes.

**Principaux mécanismes identifiés** Les tumeurs sécrètent des cytokines immunosuppressives — TGF-β, IL-10 et VEGF — qui, ensemble, émoussent l'activité des lymphocytes T et des cellules NK, bloquent la maturation des cellules dendritiques et favorisent l'expansion des lymphocytes T régulateurs (Tregs). Les MDSCs suppriment davantage l'immunité en épuisant l'arginine et en produisant des espèces réactives de l'oxygène et de l'azote. La reprogrammation métabolique est un facteur particulièrement sous-estimé : la glycolyse aérobie inonde le TME de lactate, abaissant le pH à des niveaux qui altèrent directement la signalisation des lymphocytes T (réduisant l'activité cytotoxique jusqu'à 50 %), repolarisent les macrophages vers le phénotype M2 immunosuppresseur et compromettent l'activation des cellules dendritiques. L'ammoniaque, généré par la glutaminolyse dans les lymphocytes T en prolifération, provoque une alcalinisation lysosomale et des dommages mitochondriaux, déclenchant une nouvelle forme de mort des lymphocytes T. Sur le front des points de contrôle immunitaires, PD-1/PD-L1 et CTLA-4 restent les voies dominantes, mais LAG-3, TIM-3 et TIGIT sont des récepteurs co-inhibiteurs émergents qui favorisent l'épuisement des lymphocytes T et la résistance au blocage d'un seul point de contrôle. L'inhibition double ou triple des points de contrôle — notamment avec des molécules bispécifiques comme tebotelimab (PD-1×LAG-3) — montre des résultats cliniques préliminaires prometteurs.

**Implications thérapeutiques** La revue souligne qu'aucune intervention unique ne suffit. Des stratégies combinées ciblant l'acidification métabolique (par exemple, supplémentation en bicarbonate, inhibition de l'anhydrase carbonique IX, inhibiteurs de la pompe à protons) associées au blocage des points de contrôle ont restauré l'infiltration des cellules immunitaires et amélioré la survie dans des modèles précliniques. Les anticorps bispécifiques, les virus oncolytiques et les systèmes de délivrance par nanotechnologie représentent la prochaine frontière, permettant potentiellement un engagement simultané de cibles multiples. Le profilage multi-omique des tumeurs individuelles est souligné comme essentiel pour associer les patients au bon protocole de combinaison.

**Mises en garde** En tant que revue, aucune nouvelle donnée expérimentale n'est générée ; les conclusions dépendent de la qualité et de l'étendue des études citées. De nombreux résultats prometteurs (supplémentation en bicarbonate, mort des lymphocytes T médiée par l'ammoniaque, nouvelles combinaisons de points de contrôle) restent à des stades précliniques ou en phase précoce, et les délais de traduction clinique sont incertains.