Comment le vieillissement des cellules souches fonctionne et ce que les scientifiques font pour l'inverser

Alors que la population mondiale vieillit rapidement — avec plus de 200 millions de personnes âgées de 65 ans et plus en Chine seulement, et l'OMS prévoyant qu'une personne sur six dans le monde aura plus de 65 ans d'ici 2050 — la demande de thérapies régénératives efficaces s'est intensifiée. Les cellules stromales/souches mésenchymateuses (CSM) représentent l'une des thérapies cellulaires les plus évaluées cliniquement, avec près de 1 500 essais enregistrés, mais leur potentiel thérapeutique est gravement compromis par la sénescence, qu'elle soit liée à l'âge du donneur ou à une expansion prolongée in vitro.

Cette revue exhaustive de 2025, issue d'institutions de recherche chinoises, caractérise systématiquement la sénescence des CSM selon plusieurs dimensions. Les CSM sénescentes présentent des caractéristiques morphologiques distinctives — une morphologie élargie et aplatie en « œuf au plat » — ainsi qu'une sous-régulation des marqueurs de surface canoniques (CD73, CD90, CD105) et une surexpression d'indicateurs de sénescence tels que CD26 et CD264. Au niveau intracellulaire, l'activité de la SA-β-gal augmente, l'expression de p16, p21 et p53 s'élève, et l'arrêt du cycle cellulaire devient permanent en G0. Les auteurs mettent également en lumière des biomarqueurs émergents, notamment l'α-l-fucosidase (α-fuc), l'ADN circulaire extrachromosomique (eccDNA) et les niveaux d'ATP intracellulaire, en tant qu'indicateurs complémentaires de sénescence.

Une caractéristique centrale des CSM sénescentes est le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), défini par la sécrétion d'IL-6, d'IL-8/CXCL8, de MCP-1/CCL2 et de protéines de liaison au facteur de croissance analogue à l'insuline (IGFBPs). Ces facteurs propagent la sénescence aux cellules voisines par signalisation paracrine, amplifient l'inflammation de la moelle osseuse et contribuent à l'ostéoporose liée à l'âge. Les principales voies de signalisation à l'origine de ces changements comprennent p38MAPK/NF-κB, p53/p21/Rb, p16/Rb, PI3K/AKT/mTOR et les cascades ROS-prostaglandines. Sur le plan fonctionnel, les CSM sénescentes présentent une prolifération réduite, une migration altérée (avec une diminution de l'expression de CXCR4, CXCR7 et MMP), une capacité antioxydante diminuée (SOD1-3, GPX et catalase plus faibles), ainsi qu'un biais de différenciation favorisant l'adipogenèse au détriment de l'ostéogenèse.

La section la plus translationnelle de cette revue passe en revue les interventions de rajeunissement. Celles-ci comprennent la reprogrammation épigénétique partielle à l'aide des facteurs Yamanaka (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc), des approches pharmacologiques avec des sénolytiques (par exemple, dasatinib, quercétine) et des sénomorphiques (rapamycin ciblant mTOR), le préconditionnement hypoxique pour réduire les ROS et renforcer le caractère souche, ainsi que des stratégies à base de vésicules extracellulaires ou d'exosomes qui transfèrent des signaux de rajeunissement sans reprogrammation cellulaire complète. Les approches de génie génétique et les conditions de culture optimisées (culture en sphéroïdes 3D, supplémentation en antioxydants) sont également abordées en tant qu'améliorations pratiques du processus de fabrication.

La revue conclut que surmonter la sénescence des CSM est indispensable pour concrétiser pleinement la promesse des thérapies personnalisées et universelles à base de CSM. Bien que plusieurs stratégies prometteuses existent, la standardisation des méthodes de détection de la sénescence et leur validation dans de grands essais cliniques demeurent des étapes cruciales avant que ces approches de rajeunissement puissent être largement mises en œuvre.