Les essais sur la maladie de Huntington progressent rapidement grâce aux avancées en thérapie génique et en épissage

La maladie de Huntington (MH) demeure l'une des affections neurodégénératives héréditaires les plus complexes à traiter, mais le paysage des essais cliniques n'a jamais été aussi actif ni aussi diversifié. Cette mise à jour d'octobre 2025 du UCL Huntington's Disease Centre synthétise les derniers développements concernant la thérapie génique, les petites molécules modulatrices d'épissage, les oligonucléotides antisens et les traitements symptomatiques.

Le résultat le plus marquant est constitué par les données topline positives issues de l'essai de phase I/II AMT-130 d'uniQure (NCT04120493/NCT05243017) après 36 mois de suivi. AMT-130 est un vecteur AAV5 délivrant une construction microARN (AAV5-miHTT) administrée par infusion intrastriatale, conçu pour induire un silençage durable et non allèle-sélectif de la huntingtine. Les données à 36 mois constituent un jalon significatif en matière de durabilité pour une thérapie génique en dose unique dans la MH et appuient la progression vers des essais pivots.

Deux essais récemment lancés retiennent particulièrement l'attention. FALCON-HD (NCT06873334) est une étude de phase II/III randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo portant sur le SKY-0515 de Skyhawk Therapeutics, qui recrute 120 participants atteints de MH à un stade précoce (UHDRS TFC ≥10) en Australie et en Nouvelle-Zélande. SKY-0515 est un modulateur oral d'épissage de l'ARNm conçu pour abaisser simultanément les taux de huntingtine mutante (mHTT) et de PMS1, une protéine de réparation des mésappariements de l'ADN impliquée dans l'expansion somatique des répétitions CAG. Les critères d'évaluation primaires comprennent les taux sanguins de mHTT, l'IRM volumétrique cérébrale et l'UHDRS à 12 mois. Par ailleurs, Spark Therapeutics a lancé un essai de phase I/II portant sur SPK-10001 (NCT06826612), une thérapie génique à base d'AAV administrée par infusion intraparenchymateuse bilatérale dans le noyau caudé et le putamen. Cette étude randomisée, contrôlée par simulation chirurgicale et à escalade de doses, cible les patients au stade HD-ISS 1–2 et retient comme critères d'évaluation primaires la variation du UHDRS TFC et la sécurité d'emploi.

Le programme tominersen (RG6042) de Roche dans GENERATION HD2 (NCT05686551) continue de recruter, représentant une nouvelle tentative repensée d'obtenir un bénéfice clinique après l'arrêt prématuré de GENERATION HD1 en raison de signaux de sécurité et de futilité. Le nouvel essai applique une sélection des patients plus stricte et des schémas posologiques révisés, éclairés par des analyses post-hoc. Le programme votoplam (PTC518) de PTC Therapeutics dans PIVOT-HD progresse ; ce modificateur oral d'épissage ayant démontré une réduction de la huntingtine lors des phases antérieures, l'étude d'extension (NCT06254482) continue d'évaluer la sécurité à long terme et les effets sur les biomarqueurs. Un programme collaboratif PTC Therapeutics/Novartis est également mentionné comme étant en cours de développement, bien que les détails concernant le composé spécifique restent limités.

Sur le plan réglementaire, la pridopidine fait face à un avenir incertain à la suite de l'étude négative PROOF-HD (NCT04556656), qui n'a pas atteint son critère d'évaluation primaire. Des discussions réglementaires sont en cours, soulignant la difficulté de traduire une justification mécanistique en bénéfice clinique dans la MH. La mise à jour signale également le lancement de NAD-HD (NCT06853743), un essai randomisé monocentrique norvégien portant sur le nicotinamide riboside ciblant le métabolisme du NAD+ dans la MH légère à modérée sur une période de 24 mois.