L'IL-6 module les rythmes circadiens et métaboliques différemment chez les hommes et les femmes

La perturbation circadienne et les maladies métaboliques sont étroitement liées, pourtant les messagers moléculaires reliant la signalisation immunitaire à la régulation biologique du temps restent mal définis. L'IL-6, une cytokine pléiotrope connue pour son rôle dans l'inflammation et le métabolisme énergétique, présente des oscillations diurnes et peut moduler des gènes d'horloge centraux tels que la famille Period. Cette étude a cherché à déterminer si l'IL-6 joue le rôle d'intégrateur, sensible au sexe et au régime alimentaire, des rythmes circadiens et métaboliques.

À l'aide de souris knock-out pour l'IL-6 (IL6KO) des deux sexes âgées de 6 à 7 mois, les chercheurs ont réalisé un phénotypage circadien complet dans des conditions d'alternance lumière-obscurité, d'obscurité constante et de protocoles de ré-entraînement, associé à un profilage métabolique par calorimétrie indirecte. Des expériences supplémentaires ont examiné les réponses au jeûne, l'alimentation à temps restreint (TRF) et les effets d'un régime riche en graisses (HFD). Des analyses moléculaires dans le muscle, le foie et l'hypothalamus ont évalué l'expression des protéines d'horloge et les composants de la signalisation de l'IL-6. Les hormones stéroïdes sexuelles ont également été quantifiées afin d'explorer les contributions endocriniennes.

Dans des conditions de régime standard et d'éclairage normal, les mâles IL6KO présentaient une robustesse du rythme circadien affaiblie, associée à une réduction significative du peptide intestinal vasoactif (VIP) dans le noyau suprachiasmatique (SCN), l'horloge maîtresse du cerveau. Cela était corrélé à un désalignement de la dépense énergétique — une période allongée et une acrophase avancée — suggérant un découplage temporel des rythmes comportementaux et métaboliques. Les femelles, en revanche, maintenaient un alignement circadien-métabolique dans des conditions standard, en partie grâce à des réductions coordonnées de la dépense énergétique et de la prise alimentaire, et présentaient une progestérone circulante élevée pouvant constituer un tampon hormonal protecteur.

Sous régime riche en graisses, les vulnérabilités s'inversaient : les mâles IL6KO présentaient une dysfonction métabolique prononcée, tandis que les femelles IL6KO manifestaient désormais des rythmes circadiens affaiblis, indiquant une susceptibilité circadienne induite par le régime alimentaire. Des expériences de jeûne ont révélé une induction rythmique de l'IL-6 dans le muscle et le foie, suggérant que l'IL-6 couple l'état métabolique périphérique aux programmes des gènes d'horloge. Les expériences de TRF ont mis en évidence des adaptations spécifiques au sexe dans l'activité d'anticipation alimentaire (FAA) et l'utilisation des substrats énergétiques, établissant l'IL-6 comme un nouveau modulateur de l'oscillateur entraînable par la nourriture (FEO) — un système circadien fonctionnant indépendamment du SCN.

Pris dans leur ensemble, ces résultats établissent l'IL-6 comme un médiateur essentiel de la plasticité circadienne-métabolique, avec des compromis distincts selon le sexe entre la stabilité circadienne et l'homéostasie métabolique. L'étude souligne que la modulation temporelle de la signalisation de l'IL-6 représente une stratégie thérapeutique potentielle pour les troubles métaboliques liés au désalignement circadien, et met en évidence l'importance d'inclure les deux sexes dans la recherche circadienne et métabolique.