L'inclisiran réduit le LDL de 33 % chez les adolescents atteints d'une hypercholestérolémie héréditaire grave

L'hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH) est une maladie héréditaire rare mais potentiellement mortelle provoquant, dès la naissance, une élévation sévère du LDL cholestérol ainsi qu'une maladie cardiovasculaire athérosclérotique accélérée chez l'enfant et l'adulte jeune. Estimée à environ 1 cas pour 300 000 personnes dans le monde, la HoFH est fréquemment sous-traitée dans les populations pédiatriques, et la plupart des patients n'atteignent jamais les cibles de LDL-C recommandées par les recommandations, malgré l'utilisation de plusieurs thérapies hypolipémiantes. De nouvelles options thérapeutiques pour les jeunes patients sont donc urgentemente nécessaires.

ORION-13 est un essai de phase 3, multicentrique en deux parties, conduit dans 9 centres répartis dans 8 pays, spécifiquement conçu pour combler ce manque. La première année de l'étude, conduite en double aveugle contre placebo, a inclus 13 adolescents (âgés de 12 à moins de 18 ans) atteints de HoFH confirmée génétiquement, à l'exclusion de ceux présentant le génotype LDLR null/null le plus sévère, en raison de leur activité résiduelle des récepteurs LDL quasi nulle. Tous les patients présentaient un LDL-C supérieur à 130 mg/dL malgré un traitement par statines à la dose maximale tolérée. Ils ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir des injections sous-cutanées d'inclisiran sodium 300 mg ou un placebo aux jours 1, 90 et 270. Le LDL-C moyen à l'inclusion était très élevé, à 272 mg/dL.

Le critère de jugement principal — variation en pourcentage moyenne ajustée sur le placebo du LDL-C entre la valeur initiale et le jour 330 — était de −33,3 % (IC 95 % : −59,2 % à −7,3 %). Six des 9 patients traités par inclisiran (66,7 %) ont obtenu une réduction du LDL-C supérieure à 15 % contre 1 des 4 patients sous placebo (25 %), et 5 des 9 (55,6 %) ont obtenu une réduction supérieure à 20 % contre aucun sous placebo. Les taux de PCSK9 ont diminué de 60,2 % après ajustement sur le placebo, confirmant l'engagement de la cible. Des réductions significatives ont également été observées pour l'apolipoprotéine B (−23,0 %), le cholestérol non-HDL (−32,7 %) et le cholestérol total (−27,8 %). Les réponses étaient hétérogènes et corrélées au génotype : les patients présentant au moins une certaine activité résiduelle du LDLR ont mieux répondu que ceux approchant un statut null.

Les données de tolérance se sont révélées rassurantes dans l'ensemble. Aucun événement indésirable grave, aucun arrêt de traitement lié à un événement indésirable ni aucun décès n'ont été rapportés. Les réactions au site d'injection étaient légères et transitoires. Point crucial pour une population pédiatrique, les paramètres de croissance, le développement pubertaire évalué par le stade de Tanner et les taux hormonaux (notamment LH, FSH, cortisol, estradiol/testostérone) n'ont révélé aucune préoccupation liée au médicament. Aucun anticorps anti-médicament n'a été détecté.

Les principales limites de l'étude sont son très faible effectif (n=13), imputable à la rareté de la maladie, et l'absence de calcul formel de la puissance statistique. Le mécanisme d'action de l'inclisiran — la régulation positive du LDLR — implique qu'il nécessite au moins une activité résiduelle du LDLR pour être efficace, ce qui en limite l'applicabilité aux patients présentant le génotype null/null le plus sévère. Le suivi à plus long terme issu de la partie 2 (l'extension en ouvert) sera important pour confirmer la durabilité de l'effet et la tolérance à long terme. Néanmoins, ces résultats sont cohérents avec le profil d'efficacité établi de l'inclisiran chez l'adulte et fournissent des données probantes précoces et significatives soutenant son utilisation chez les adolescents atteints de HoFH qui conservent une activité résiduelle minimale du LDLR.