Inclisiran vs anticorps anti-PCSK9 : une protection cardiaque équivalente par point de LDL réduit

L'inhibition de PCSK9 est devenue un pilier de la réduction du risque cardiovasculaire, mais les deux principales classes thérapeutiques fonctionnent de manière très différente. Les anticorps monoclonaux (evolocumab, alirocumab) empêchent la protéine PCSK9 circulante de dégrader les récepteurs LDL, tandis que les thérapies par interférence ARN (inclisiran) réduisent au silence l'expression du gène PCSK9 hépatique, empêchant ainsi toute production de la protéine. Les deux approches abaissent substantiellement le LDL-cholestérol et l'ApoB, mais la question de savoir si la thérapie par interférence ARN se traduit par des résultats cliniques comparables reste incertaine, les données issues des essais cliniques sur les événements cardiovasculaires à long terme pour inclisiran étant encore en cours de maturation.

Pour répondre à cette question, l'équipe de recherche a réalisé un génotypage pangénomique et un séquençage de l'ARN sur 504 échantillons de foie humain afin d'identifier une variante génétique — rs472495 — qui expliquait 5,6 % de la variance de l'expression hépatique du gène PCSK9. Cette variante a été utilisée comme instrument génétique pour simuler une interférence ARN de PCSK9 tout au long de la vie. La variante perte de fonction PCSK9 R46L bien établie, qui réduit les taux de protéine PCSK9 circulante ainsi que son activité fonctionnelle, a quant à elle servi à modéliser l'inhibition de PCSK9 par anticorps. Ces deux instruments ont ensuite été déployés dans des analyses de randomisation mendélienne ciblant les médicaments, en s'appuyant sur de larges jeux de données GWAS portant sur de multiples résultats cardiométaboliques.

Pour la coronaropathie (CAD), critère de jugement principal, les deux instruments génétiques ont produit des résultats remarquablement similaires lorsqu'ils étaient mis à l'échelle par écart-type de réduction de l'ApoB. La variante d'expression hépatique de PCSK9 rs472495 était associée à un OR de 0,40 (IC 95 % : 0,31–0,51, P = 3,7×10⁻¹³), tandis que la variante de fonction protéique R46L donnait un OR de 0,48 (IC 95 % : 0,43–0,55, P = 1,3×10⁻²⁸). Les intervalles de confiance se chevauchaient de façon substantielle, et les tests de comparaison formels n'ont révélé aucune différence statistiquement significative entre les deux approches en termes de réduction du risque de CAD.

Au-delà de la CAD, les chercheurs ont examiné un large panel de résultats. Les deux stratégies d'inhibition génétique ont montré des associations comparables avec une réduction du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique, d'insuffisance cardiaque et de sténose aortique. Sur le plan des résultats métaboliques, les deux étaient associées à une légère augmentation du risque de diabète de type 2 — effet connu de la surexpression des récepteurs LDL favorisant l'absorption du glucose par les muscles et le tissu adipeux — ainsi qu'à une amélioration des marqueurs glycémiques et de la stéatohépatite non alcoolique. Les profils enzymatiques hépatiques ont également évolué de manière similaire entre les deux variantes, confirmant que les effets de sécurité et pléiotropiques semblent liés à la réduction de l'ApoB et du LDL-C plutôt qu'au mécanisme d'inhibition de PCSK9.

L'implication clinique est significative : elle suggère qu'inclisiran et les approches similaires par interférence ARN devraient, à terme, produire des bénéfices sur les événements cardiovasculaires comparables à ceux des anticorps anti-PCSK9, à condition que les réductions de LDL-C et d'ApoB soient équivalentes. Cela plaide en faveur d'une utilisation interchangeable des deux classes selon les préférences du patient, la commodité posologique (inclisiran est administré deux fois par an contre toutes les deux semaines ou mensuellement pour les anticorps), le coût et la tolérance. L'étude comporte néanmoins des mises en garde importantes : la randomisation mendélienne approche une exposition génétique à vie, et non la dynamique à plus court terme d'un traitement pharmaceutique, et les instruments génétiques peuvent ne pas reproduire parfaitement la pharmacologie de chaque classe médicamenteuse. Ces données génétiques fournissent néanmoins un solide soutien préalable aux essais en cours sur les résultats cliniques des agents hypolipémiants à base d'interférence ARN.