Un inhibiteur JAK/STAT prévient les complications létales du paludisme chez des souris déficientes en glucocorticoïdes

Cette étude pionnière révèle un mécanisme essentiel sous-jacent à la tolérance aux maladies dans le paludisme et identifie un nouveau traitement potentiel contre les complications graves. Les chercheurs ont utilisé des souris génétiquement modifiées dépourvues du récepteur aux glucocorticoïdes (GR) pour comprendre comment les hormones de stress protègent contre la sévérité du paludisme.

L'équipe a infecté des souris normales et des souris déficientes en GR avec Plasmodium chabaudi, un parasite du paludisme des rongeurs qui ne provoque généralement que des symptômes bénins. Alors que toutes les souris normales ont survécu, environ 50 % des souris déficientes en GR sont mortes entre les jours 10 et 13 après l'infection, malgré des charges parasitaires identiques. La différence clé était que les souris déficientes en GR développaient une hypoglycémie sévère et une inflammation non maîtrisée.

Une analyse métabolique détaillée a révélé que les souris déficientes en GR présentaient un dysfonctionnement sévère du métabolisme du glucose. Leurs foies et rates montraient une augmentation de l'absorption du glucose, un épuisement du glycogène et une réduction de la production de glucose par la néoglucogenèse. Ce chaos métabolique était provoqué par une suractivation de la voie de signalisation JAK/STAT, en particulier STAT3, qui aide normalement les cellules à répondre aux cytokines, mais devenait excessive en l'absence de régulation par le GR.

Les chercheurs ont ensuite vérifié si le blocage de la voie JAK/STAT suractivée pouvait sauver les souris. Le traitement par ruxolitinib, un inhibiteur de JAK1/2 approuvé par la FDA et utilisé contre certains cancers du sang, a considérablement amélioré la survie en prévenant l'hypoglycémie et en contrôlant l'inflammation. Fait important, le médicament n'a pas affecté les niveaux de parasites, confirmant qu'il agissait par des mécanismes de tolérance de l'hôte plutôt que par des effets antipaludéens directs.

Ces résultats ont des implications significatives pour la compréhension et le traitement du paludisme grave. L'hypoglycémie est un facteur prédictif majeur de décès chez les patients humains atteints de paludisme, en particulier les enfants, et les traitements actuels sont limités. L'étude suggère que les inhibiteurs de JAK/STAT tels que le ruxolitinib pourraient servir de thérapies adjuvantes pour prévenir les complications métaboliques pendant que les antipaludéens standard éliminent les parasites. Cela représente une approche novatrice axée sur le renforcement de la tolérance de l'organisme à l'infection, plutôt que sur la seule lutte directe contre le parasite.