Les traitements contre le rejet de greffe rénale passés en revue alors que les essais de phase 3 ouvrent de nouvelles perspectives

Le rejet à médiation humorale (AMR) demeure la principale cause d'échec de greffe rénale, plus de 25 ans après sa reconnaissance formelle. Une étude de cohorte américaine portant sur 3 131 receveurs a révélé que les 194 patients ayant développé un AMR présentaient un risque d'échec du greffon censuré pour le décès dix fois plus élevé que les autres. Une analyse distincte portant sur 5 679 patients atteints d'AMR a montré un risque d'échec du greffon et de décès presque trois fois plus élevé dans les deux ans suivant la greffe, avec des coûts de santé annuels quatre fois plus importants — environ 35 750 $ par patient — soulignant ainsi le fardeau clinique et économique considérable de cette pathologie. Malgré cette urgence, aucune thérapie n'a obtenu d'approbation réglementaire.

Cette revue des standards de traitement 2025, publiée dans Nephrology Dialysis Transplantation, a été rédigée par sept grands transplantologues européens qui ont conduit une réévaluation complète de l'ensemble des données issues d'essais interventionnels prospectifs. La classification de Banff pose le diagnostic d'AMR sur la base d'anticorps dirigés contre le donneur (DSA) et/ou d'un dépôt capillaire de C4d associé à une inflammation microvasculaire, avec des sous-types morphologiques d'AMR actif, chronique-actif et chronique (inactif). L'incidence varie de 3 à 12 % pour l'AMR aigu et de 7,5 à 20,1 % sur 10 ans pour les formes chroniques. L'AMR précoce est souvent causé par des DSA préformés et entraîne une dysfonction aiguë, tandis que le rejet induit par des DSA de novo évolue insidieusement sur plusieurs années.

Les auteurs ont méthodiquement déconstruit les données probantes relatives aux thérapies précédemment utilisées. Les corticoïdes, le rituximab, le bortézomib et les antagonistes de l'IL-6 manquent tous de preuves suffisamment solides. L'essai de phase 3 RITUX-ERAH sur le rituximab n'a montré aucun effet sur la perte du greffon ni sur la fonction rénale. Les essais TRITON et RituxiCAN-C4 n'ont également démontré aucun bénéfice sur les résultats biopsiques ou cliniques. L'essai de phase 3 IMAGINE sur le clazakizumab (anti-IL-6) a été interrompu prématurément en raison d'une absence d'efficacité sur le déclin de l'eGFR. L'imlifidase, une enzyme novatrice de clivage des IgG qui réduit de façon marquée, mais transitoire, les taux de DSA, n'a de même montré aucun effet sur la morphologie de l'AMR ni sur la survie du greffon dans un essai de phase 2. L'inhibition du complément par l'éculizumab, les inhibiteurs de l'estérase C1 et le sutimlimab n'a pas non plus permis de démontrer un bénéfice convaincant en contexte contrôlé, bien que des séries de cas suggèrent une utilité potentielle dans les AMR sévères précoces à médiation par le complément.

Pour la pratique actuelle, les auteurs recommandent l'aphérèse — sous forme de plasmaphérèse ou d'immunoadsorption — comme pierre angulaire du traitement de l'AMR précoce, sur la base du rationnel d'une déplétion rapide des DSA circulants. L'essai d'immunoadsorption AKARIS, interrompu prématurément, a effectivement montré moins d'échecs du greffon dans le bras traitement. Des IVIG à haute dose peuvent être ajoutées en option à la fin des séances d'aphérèse, bien que les données probantes à l'appui restent limitées. L'analyse souligne de façon cruciale que l'optimisation de l'immunosuppression existante est importante, mais peu susceptible de réduire significativement les taux d'anticorps déjà formés.

Les données émergentes les plus prometteuses concernent les anticorps anti-CD38, notamment le felzartamab, qui ciblent les cellules natural killer (NK) exprimant le CD38 — une population effectrice clé dans les lésions endothéliales médiées par les récepteurs Fc gamma. Les résultats d'un essai de phase 2 ont démontré une réversion de l'activité de l'AMR, une découverte mécanistique que les auteurs décrivent comme une stratégie rationnelle ciblant la physiopathologie en aval plutôt que la seule production d'anticorps en amont. Un essai de phase 3 sur le felzartamab (TAR:GET-1) est actuellement en cours de recrutement. Un essai de phase 3 sur le tocilizumab (anti-récepteur IL-6 ; essai INTERCEPT) est également en cours. Par ailleurs, des essais de phase 2 évaluent le bloqueur du FcRn efgartigimod (SHAMROCK ; NCT06503731), l'inhibiteur de SYK/tyrosine kinase fostamatinib (FOSTAMR) et l'inhibiteur du complément BIVV020. Les auteurs encouragent vivement l'inclusion des patients dans ces essais, comme seule voie permettant de générer des données probantes suffisantes pour transformer le paysage thérapeutique.