Une thérapie à base d'mRNA ciblant le foie restaure la fonction immunitaire chez les souris vieillissantes

Le déclin immunitaire lié à l'âge représente l'un des défis les plus importants de la recherche sur la longévité, car le système immunitaire vieillissant devient de plus en plus vulnérable aux infections, aux cancers et aux échecs vaccinaux. Le thymus, qui produit les lymphocytes T essentiels à la fonction immunitaire, se réduit considérablement avec l'âge, entraînant un répertoire immunitaire affaibli et moins diversifié.

Des chercheurs du MIT et de Harvard ont développé une approche innovante pour résoudre ce problème en détournant le foie pour en faire une usine temporaire de facteurs de soutien immunitaire. Ils ont d'abord réalisé une cartographie multi-omique complète chez des souris jeunes et âgées afin d'identifier les voies de signalisation immunitaire qui déclinent avec l'âge. Cette analyse a révélé que les voies de signalisation Notch, FLT3-L et IL-7 étaient particulièrement diminuées chez les animaux âgés.

L'équipe a ensuite conçu des mRNAs codant pour trois facteurs clés : le ligand de type Delta 1 (DLL1) pour l'activation de Notch, FLT3-L pour le soutien des cellules dendritiques, et IL-7 pour le maintien des lymphocytes T. Ces mRNAs ont été encapsulés dans des nanoparticules lipidiques et administrés par voie systémique, le foie servant d'organe cible principal pour la production de protéines.

Les résultats ont été remarquables. Le traitement par ces mRNAs (dénommé DFI) a entraîné une expansion des progéniteurs lymphoïdes communs, stimulé la production de nouveaux lymphocytes T dans le thymus sans affecter les populations de cellules souches, et reconstitué le pool de lymphocytes T tout en améliorant la fonction des cellules dendritiques. Plus important encore, les souris âgées ont présenté des réponses nettement améliorées aux vaccins peptidiques et une immunité anti-tumorale restaurée, avec une augmentation des lymphocytes T CD8+ infiltrant les tumeurs et une diversité clonale accrue.

Contrairement aux thérapies traditionnelles par cytokines qui provoquent souvent des effets secondaires sévères, cette approche par mRNA était bien tolérée et réversible. Les effets disparaissaient à l'arrêt du traitement, et aucune réaction auto-immune ni rupture de la tolérance au soi n'a été observée. Le traitement a également montré une synergie efficace avec la thérapie par blocage des points de contrôle immunitaires.

Cette recherche représente une avancée significative en immunogérontologie, offrant une approche potentiellement plus sûre et plus efficace du rajeunissement immunitaire que les méthodes actuelles. Le système d'administration par voie hépatique pourrait servir de plateforme pour remédier à d'autres déclins liés à l'âge dans les facteurs circulants.