La perte du chromosome Y reprogramme les cellules immunitaires et déclenche une activité anormale des gènes du chromosome X chez les hommes vieillissants

La perte du chromosome Y (LOY) dans les cellules sanguines est la forme la plus courante de mosaïcisme génétique lié à l'âge chez les hommes, mais ses effets précis sur la fonction immunitaire sont restés mal compris. De nouvelles recherches publiées dans Aging Cell apportent un éclairage important sur la façon dont cette perte chromosomique remodèle le comportement des cellules immunitaires au niveau unicellulaire, avec des implications pour les maladies cardiovasculaires, la fibrose et le risque de cancer.

Les chercheurs ont analysé des données de séquençage d'ARN unicellulaire provenant de 416 donneurs masculins avec un âge médian de 68 ans, tirés de la cohorte OneK1K. La LOY a été détectée dans près de 9 % de toutes les cellules examinées, avec les taux les plus élevés observés dans les monocytes — cellules clés de l'immunité innée — où environ 18 % portaient la délétion. De manière significative, la fréquence de la LOY diminuait progressivement à mesure que les monocytes transitaient des sous-types classiques vers les sous-types non classiques, suggérant que la LOY influence activement les trajectoires de différenciation plutôt que de s'accumuler passivement.

Dans les monocytes classiques, la LOY était associée à une signature d'expression génique profibrotique, comprenant la suppression de la cytokine inflammatoire IL-1B et la régulation à la baisse des gènes régulés par MYC. Cela concorde avec des données antérieures montrant que les macrophages associés à la LOY favorisent la cicatrisation tissulaire plutôt que l'inflammation lors de lésions cardiaques et pulmonaires — un schéma qui pourrait contribuer à expliquer la mortalité cardiovasculaire élevée observée chez les hommes présentant des taux importants de LOY.

L'aspect peut-être le plus frappant était la détection d'une expression aberrante de XIST — une molécule d'ARN qui inactive normalement un chromosome X chez les femmes et n'est pas exprimée chez les hommes — parallèlement à la régulation à la hausse de gènes liés au cancer situés sur le chromosome X, notamment KDM6A, DDX3X, KDM5C et ZRSR2. Cela suggère que la LOY pourrait déstabiliser la régulation normale de l'expression des gènes des chromosomes sexuels d'une manière favorisant la malignité.

Les limites incluent le caractère observationnel et transversal de l'étude ainsi que le recours à des données de niveau résumé. Les mécanismes causaux restent à établir, et les résultats nécessitent une réplication dans des cohortes plus larges et longitudinales.