Le lithium à faible dose montre des signes prometteurs pour ralentir le déclin de la mémoire dans le trouble cognitif léger
Un essai clinique randomisé pilote a révélé que le lithium à faible dose ralentissait le déclin de la mémoire verbale d'environ 50 % par rapport au placebo chez des adultes âgés présentant un trouble cognitif léger, bien que les résultats n'aient pas atteint la signification statistique.
Résumé
L'essai pilote LATTICE a randomisé 80 adultes âgés de 60 ans et plus présentant un trouble cognitif léger (MCI) pour recevoir pendant deux ans du carbonate de lithium à faible dose ou un placebo. Bien qu'aucun des six critères de jugement coprimaires n'ait atteint le seuil de significativité prédéfini, la mémoire verbale (rappel différé du CVLT-II) a décliné à un rythme de 1,42 point/an dans le groupe placebo contre 0,73 point/an dans le groupe lithium, soit un taux de déclin environ 50 % plus lent. L'essai a confirmé la faisabilité et la sécurité du protocole, sans événement indésirable grave définitivement imputable au lithium. Des analyses exploratoires ont suggéré des bénéfices potentiellement plus importants chez les participants amyloïde-positifs. Les auteurs concluent que cet essai pilote fournit des estimations de taille d'effet essentielles pour dimensionner un essai confirmatoire définitif, ciblant en particulier le MCI amyloïde-positif.
Résumé détaillé
La maladie d'Alzheimer (MA) demeure l'une des principales causes de démence dans le monde, et les traitements modificateurs de la maladie au stade de trouble cognitif léger (TCL) représentent une opportunité de prévention cruciale. Une hypothèse insuffisamment explorée suggère qu'une carence en lithium — potentiellement causée par la séquestration du lithium par les plaques amyloïdes — pourrait contribuer à la pathogenèse de la MA. Le lithium inhibe la GSK-3α/β, une kinase impliquée dans la phosphorylation de la protéine tau et dans le traitement de l'amyloïde, et régule à la hausse le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) ; ces deux mécanismes constituent des voies neuroprotectrices plausibles. Des méta-analyses antérieures de petits essais contrôlés randomisés (ECR) ont suggéré que le lithium réduisait le déclin cognitif dans la MA et le TCL, mais aucun essai n'avait jusqu'alors combiné des critères d'évaluation cognitifs, de neuroimagerie et de biomarqueurs plasmatiques dans un plan prospectif rigoureux.
L'essai LATTICE était une étude pilote de faisabilité monocentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, menée à l'Université de Pittsburgh de 2018 à 2024, avec un suivi de deux ans. Sur 170 individus dépistés, 83 ont été randomisés (41 sous lithium, 42 sous placebo) et 80 ont initié le traitement. Les participants étaient des adultes âgés de 60 ans ou plus répondant aux critères de Petersen pour le TCL, sans trouble psychiatrique ou neurologique majeur, et sans contre-indication au lithium. Six critères coprincipaux ont été préspécifiés : le rappel différé du CVLT-II, le Brief Visuospatial Memory Test-Revised (BVMT-R), le composite cognitif préclinique Alzheimer (PACC), le volume hippocampique, le volume de substance grise corticale et le BDNF. Un seuil de signification corrigé selon Bonferroni de P ≤ ,008 a été appliqué. Des modèles linéaires à effets mixtes ont été utilisés dans un cadre en intention de traiter.
Aucun des six critères coprincipaux n'a atteint le seuil de signification préspécifié. Toutefois, le résultat concernant la mémoire verbale était directionnellement convaincant : le rappel différé du CVLT-II a diminué de 1,42 point par an dans le groupe placebo, contre 0,73 point par an dans le groupe lithium (différence : 0,69 point/an ; IC à 95 %, 0,01–1,37 ; P = ,05). Les volumes hippocampiques et de substance grise corticale ont diminué dans les deux groupes sans interaction traitement-temps significative. Les taux de BDNF ne différaient pas non plus significativement entre les groupes. Des analyses exploratoires en sous-groupes ont suggéré des bénéfices cognitifs potentiellement plus importants chez les participants amyloïde-positifs, un signal important pour la conception d'essais futurs.
Le profil de sécurité était rassurant. Des événements indésirables graves sont survenus chez 29 % des participants traités par lithium contre 23 % des participants sous placebo ; aucun n'a été définitivement attribué au lithium. Les événements indésirables fréquents comprenaient une augmentation de la créatinine (29 % lithium vs 31 % placebo), des diarrhées (29 % vs 15 %), de la fatigue (29 % vs 15 %) et des tremblements (24 % vs 15 %). Un décès est survenu dans le groupe placebo. Il est à noter que les taux sériques de lithium ont été maintenus dans une fourchette basse, infra-thérapeutique (cible : 0,25–0,5 mEq/L), bien en dessous de la fourchette thérapeutique standard pour le trouble bipolaire, ce qui a contribué à la bonne tolérance observée.
L'essai LATTICE est le premier ECR prospectif à intégrer des critères d'évaluation cognitifs, de neuroimagerie (incluant l'IRM 7T) et de biomarqueurs plasmatiques de la MA dans un essai sur le lithium dans le TCL. Sa valeur principale réside dans l'établissement de la faisabilité, la confirmation de la tolérance à faibles doses et la génération des estimations de taille d'effet nécessaires pour dimensionner un essai de phase 3 définitif. Les auteurs recommandent spécifiquement que les futurs essais enrichissent le recrutement en participants amyloïde-positifs et envisagent le rappel différé du CVLT-II comme critère principal, compte tenu du signal observé. La nature pilote de l'étude et la petite taille de l'échantillon ne permettent pas de tirer des conclusions définitives quant à l'efficacité.
Principales conclusions
- Verbal memory declined ~50% more slowly with lithium (0.73 pts/yr) vs placebo (1.42 pts/yr), though P=.05 did not meet the corrected threshold.
- None of 6 coprimary outcomes (memory, visuospatial memory, PACC, hippocampal volume, cortical volume, BDNF) reached Bonferroni-corrected significance.
- Exploratory analyses suggested potentially larger cognitive benefits in amyloid-positive participants.
- No serious adverse events were definitively attributed to lithium; tolerability was acceptable at sub-therapeutic serum levels (0.25–0.5 mEq/L).
- The trial established feasibility and generated effect size estimates to power future confirmatory trials in amyloid-positive MCI.
Méthodologie
Essai pilote randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, monocentrique (n=80) mené sur 2 ans à l'University of Pittsburgh. Six critères de jugement coprincipaux analysés par des modèles linéaires à effets mixtes (ITT) ; seuil de significativité corrigé par la méthode de Bonferroni fixé à P≤0,008 pour tenir compte de la multiplicité. Le taux sérique de lithium cible était sous-thérapeutique, à 0,25–0,5 mEq/L.
Limites de l'étude
L'étude pilote manquait de puissance statistique (n=80) et a été menée sur un site unique, ce qui limite sa généralisabilité et la fiabilité statistique des résultats. Six critères de jugement co-primaires ont nécessité une correction de Bonferroni stricte, augmentant le risque de faux négatifs dans un petit échantillon. Le statut amyloïde n'a pas été utilisé comme critère d'inclusion, ce qui a potentiellement dilué les effets du traitement dans un sous-groupe à haut risque enrichi.
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