Biologie des maladies pulmonaires au-delà des étiquettes : deux endotypes des voies aériennes identifiés dans la BPCO, l'asthme et d'autres pathologies

Les maladies chroniques des voies respiratoires — l'asthme, la BPCO, la bronchectasie et la mucoviscidose (CF) — sont généralement prises en charge comme des diagnostics distincts, pourtant elles partagent des caractéristiques communes, notamment une inflammation chronique et une altération de la clairance mucociliaire. Jusqu'à 50 % des patients atteints de BPCO présentent des caractéristiques évocatrices de l'asthme, et des endotypes éosinophiliques ont été identifiés dans ce qui est classiquement considéré comme une maladie à prédominance neutrophilique (la bronchectasie). Cette étude a cherché à déterminer si une stratification fondée sur la biologie pourrait mieux définir les sous-types de patients que les étiquettes diagnostiques traditionnelles.

Les chercheurs ont inclus 271 participants au Ninewells Hospital de Dundee : 91 atteints de BPCO, 76 d'asthme, 54 de bronchectasie, 24 de CF et 26 témoins anciens fumeurs avec une fonction pulmonaire normale. Des expectorations spontanées ont été recueillies en période de stabilité clinique. Les mesures comprenaient 18 cytokines dosées par la technique Meso Scale Discovery, l'élastase des neutrophiles par immunodosage, l'IL-8 par ELISA, la quantification des mucines (MUC5B et MUC5AC) par spectrométrie de masse, des paramètres rhéologiques (module de conservation G′, module de perte G′′, module complexe G∗ et tangente de l'angle de perte δ), le poids sec des expectorations, la teneur en DNA et le profilage du microbiome par séquençage long fragment de l'ARNr 16S. Un algorithme de classification k-means a été appliqué aux données inflammatoires et aux propriétés des expectorations sur plusieurs jeux de données imputés.

Neuf cytokines, l'élastase des neutrophiles, le poids sec, les mucines et les paramètres rhéologiques différaient significativement entre les groupes de maladies et les témoins. Le clustering k-means a identifié deux clusters optimaux : un endotype neutrophilique caractérisé par des niveaux plus élevés d'élastase des neutrophiles, d'IL-8 et de G-CSF, et un endotype Th2 marqué par une élévation de l'IL-4, de l'IL-5, de l'éotaxine, de l'éotaxine-3, de la TARC et de l'IFN-γ. Le cluster Th2 présentait des valeurs plus élevées de G′, G′′ et G∗ (mucus plus élastique) ainsi qu'un taux plus élevé de MUC5B, tandis que le cluster neutrophilique affichait une tan delta plus élevée, indiquant un mucus plus visqueux que élastique. Le poids sec des expectorations et la teneur en DNA étaient plus faibles chez les patients du cluster Th2. Le cluster neutrophilique présentait également une diversité alpha plus faible et une abondance plus élevée de Proteobacteria dans le microbiome des voies respiratoires.

Fait notable, les deux clusters étaient présents dans les quatre groupes de maladies. L'inflammation neutrophilique dominait dans la CF (87 %) et la bronchectasie (78 %), mais 46 % des patients asthmatiques et 42 % des patients atteints de BPCO appartenaient également au cluster neutrophilique — soulignant que les étiquettes diagnostiques prédisent imparfaitement la biologie sous-jacente. Le cluster Th2 était le plus fréquent dans l'asthme, mais présent dans l'ensemble des maladies.

Ces résultats soutiennent le paradigme des « traits traitables » : évaluer les patients selon leur endotype inflammatoire et les biomarqueurs de dysfonction mucociliaire, plutôt que sur la seule base du diagnostic, pourrait permettre une sélection thérapeutique plus précise et faciliter la réorientation trans-pathologique d'agents ciblés tels que les biothérapies. Les limites de l'étude incluent une conception monocentrique, un recueil à un seul temps d'analyse, l'exclusion des patients sous modulateurs du CFTR et la taille relativement restreinte de la cohorte CF.