Le gène de mitophagie des macrophages BNIP3 favorise l'inflammation du tissu adipeux liée à l'obésité

L'obésité entraîne une inflammation chronique de bas grade dans le tissu adipeux, largement orchestrée par des cellules immunitaires appelées macrophages du tissu adipeux (ATMs). Cette inflammation est à l'origine de la résistance à l'insuline et du diabète de type 2, mais les mécanismes moléculaires qui poussent les ATMs vers un état pro-inflammatoire sont restés incomplètement élucidés. Cette étude, publiée dans Autophagy (2025), identifie la mitophagie médiée par BNIP3 comme un régulateur essentiel de la polarisation des macrophages au cours de l'obésité — reliant l'hypoxie du tissu adipeux, le contrôle de qualité mitochondrial et l'inflammation métabolique au sein d'une voie mécanistique unifiée.

À l'aide de souris rapportrices de la mitophagie mt-Keima soumises à un régime riche en graisses (HFD) pendant 12 semaines, les chercheurs ont démontré que l'obésité augmente significativement la mitophagie dans le tissu adipeux blanc gonadique (gWAT). La cytométrie en flux a révélé que les ATMs totaux (ITGAM+) provenant de souris sous HFD présentaient une augmentation de 1,4 fois du flux mitophagique par rapport aux témoins sous régime normal (NCD), tandis que les macrophages associés aux lipides (LAMs) TREM2+ montraient une augmentation encore plus importante de 1,6 fois. En parallèle, les souris sous HFD présentaient une réduction de 1,9 fois de la masse mitochondriale dans les ATMs totaux et de 2,1 fois dans les LAMs, accompagnée d'une diminution du potentiel de membrane mitochondrial et d'une réduction des niveaux d'DNA mitochondrial.

La réanalyse par séquençage de RNA unicellulaire (GSE182233) des sous-populations de macrophages a identifié que Bnip3 — mais pas d'autres récepteurs de la mitophagie tels que Bnip3l ou Fundc1 — était sélectivement surexprimé dans les ATMs de souris obèses de manière dépendante de HIF1A. Cette surexpression était concentrée dans les sous-ensembles de macrophages résidents tissulaires et associés aux lipides. Sur le plan mécanistique, des expériences in vitro utilisant le chlorure de cobalt (CoCl2) pour simuler l'hypoxie ont confirmé que l'activation de HIF1A stimule l'expression de BNIP3, augmente le flux mitophagique et favorise un basculement glycolytique (mesuré par l'élévation du taux d'acidification extracellulaire, ECAR) tout en réduisant la phosphorylation oxydative (mesurée par le taux de consommation d'oxygène, OCR). De façon cruciale, les macrophages knockout pour BNIP3 placés en conditions hypoxiques n'ont pas réussi à effectuer ce basculement métabolique, maintenant une capacité d'OXPHOS plus élevée.

Pour tester la pertinence in vivo, des souris knockout spécifique aux macrophages pour Bnip3 (bnip3 MKO) ont été générées et soumises à un HFD. Ces souris présentaient une inflammation du tissu adipeux nettement réduite par rapport aux témoins de type sauvage sous HFD : moins de structures en couronne, une expression plus faible des cytokines pro-inflammatoires (notamment IL1B/IL-1β) et une infiltration macrophagique réduite. De manière importante, les souris bnip3 MKO ont démontré une meilleure tolérance au glucose et une meilleure sensibilité à l'insuline lors des tests de tolérance au glucose et à l'insuline, sans différences significatives de poids corporel, indiquant que les bénéfices métaboliques étaient liés à la réduction de l'inflammation plutôt qu'à une modification de l'adiposité.

L'étude a également montré que la signalisation HIF1A-BNIP3 renforçait l'activation pro-inflammatoire des macrophages induite par le LPS. Les macrophages dépourvus de BNIP3 produisaient moins d'IL1B et d'autres médiateurs inflammatoires en réponse au LPS, même en conditions hypoxiques, reliant directement l'axe mitophagie-glycolyse à la production inflammatoire. Ensemble, ces résultats établissent que la mitophagie médiée par BNIP3 — entraînée par l'hypoxie du tissu adipeux induite par l'obésité — constitue un point de contrôle métabolique clé régissant la polarisation inflammatoire des macrophages. Les auteurs proposent BNIP3 comme cible thérapeutique accessible pour les maladies métaboliques liées à l'obésité, bien que des études de transposition à l'être humain soient nécessaires.