Les inhibiteurs de ménine affichent de fortes réponses dans la leucémie aiguë en rechute dans plusieurs essais
Les données de l'ASH 2024 révèlent que les inhibiteurs de la ménine, en monothérapie et en association, atteignent des taux de réponse allant jusqu'à 89 % dans les leucémies aiguës en rechute.
Résumé
Lors de la réunion annuelle ASH 2024, neuf essais cliniques portant sur des inhibiteurs de la ménine — notamment le revumenib, le bleximenib, l'enzomenib, le BN-104 et le ziftomenib — ont présenté leurs résultats dans la leucémie aiguë en rechute ou réfractaire. Ces molécules bloquent l'interaction protéique KMT2A-ménine, interrompant la prolifération des blastes et favorisant leur différenciation dans les leucémies liées à des réarrangements de KMT2A, des mutations de NPM1 ou des réarrangements de NUP98. En monothérapie, les taux de réponse globale (ORR) s'échelonnaient de 48 % à 89 %, tandis que les associations d'inhibiteurs de la ménine avec le venetoclax, l'azacitidine ou des inhibiteurs de FLT3 portaient les ORR au-delà de 80 % dans certaines cohortes. Les principales préoccupations sur le plan de la tolérance concernent le syndrome de différenciation et l'allongement du QTc, bien que la sévérité ait varié d'un agent à l'autre. Ces résultats confirment collectivement que l'inhibition de la ménine constitue une stratégie thérapeutique en rapide maturation dans les hémopathies malignes.
Résumé détaillé
Les inhibiteurs de la ménine représentent l'une des avancées les plus importantes dans le traitement des leucémies aiguës de ces dernières années. Ils ciblent l'interaction protéine-protéine entre la ménine et KMT2A (MLL1) afin de supprimer le cluster de gènes HOXA et MEIS1, qui pilotent la prolifération leucémique. L'approbation par la FDA du revumenib pour les leucémies aiguës en rechute/réfractaires avec réarrangement de KMT2A a établi la preuve de concept, et la réunion annuelle ASH 2024 a fourni une mise à jour complète sur cinq essais en monothérapie et quatre essais en thérapie combinée portant sur plusieurs agents.
En monothérapie, le revumenib (NCT04065399, n=116 patients KMT2Ar) a atteint un ORR de 64 % avec un taux CR+CRh de 23 % ; 61 % des répondeurs CR+CRh ont obtenu une négativité de la MRD. Un essai australien distinct (ACTRN12621000439842) a exploré le revumenib chez des patients atteints de LAM avec rechute à MRD ou oligoblastique, observant une négativité de la MRD chez 36 % des patients porteurs d'une mutation NPM1. Le bleximenib (NCT04811560, n=146) a établi sa dose recommandée pour la phase 2, avec un ORR atteignant 55 % au niveau de dose de 150 mg BID et sans prolongation du QTc observée, bien que deux événements de syndrome de différenciation fatals aient été rapportés. L'enzomenib (NCT04988555, n=81) a atteint un ORR de 57 % sans prolongation du QTc liée au traitement ni décès liés au syndrome de différenciation, et a notamment produit une RC chez un patient porteur de la fusion CALM-AF10, élargissant ainsi la population cible potentielle. Le BN-104 (NCT06052813), un agent plus récent, a montré un ORR remarquable de 89 % lors de sa phase d'escalade de doses, sans syndrome de différenciation de grade ≥3 ni prolongation du QTc.
Les stratégies de combinaison ont démontré des taux de réponse encore plus élevés en associant des inhibiteurs de la ménine à des inhibiteurs de BCL2 (venetoclax), à des agents hypométhylants ou à des inhibiteurs de FLT3 — le tout étayé par des données de synergie précliniques. Le revumenib associé à la décitabine orale/cédazuridine (ASTX727) et au venetoclax (NCT05360160, n=33) a produit un ORR de 82 %, incluant 100 % chez les patients avec réarrangement NUP98, bien que la prolongation du QTc ait été notable à 64 % tous grades confondus. Le ziftomenib combiné au venetoclax et à l'azacitidine (NCT05735184, n=54) selon trois niveaux de doses a montré des ORR de 47–53 % sans prolongation du QTc et un syndrome de différenciation de bas grade. Une combinaison revumenib plus quizartinib (inhibiteur de FLT3) dans la LAM mutée FLT3 (NCT05453903) et des essais de bleximenib associé au venetoclax/azacitidine ont renforcé davantage l'approche combinée, avec des profils de tolérance acceptables.
Les principaux signaux d'innocuité relevés dans l'ensemble des essais comprennent le syndrome de différenciation (de 9 à 27 % tous grades confondus), la prolongation du QTc (largement absente avec le bleximenib et l'enzomenib, mais significative avec les combinaisons à base de revumenib), ainsi que les cytopénies. La variabilité des profils de toxicité suggère des différences pharmacologiques significatives entre les agents, susceptibles d'orienter la sélection des patients. La plupart des essais ont inclus des patients lourdement prétraités (médiane de 2 à 3 lignes antérieures), ce qui rend les taux de réponse particulièrement remarquables.
Ces résultats positionnent collectivement les inhibiteurs de la ménine comme un pilier du traitement futur des leucémies aiguës, les schémas de combinaison étant appelés à définir les protocoles de première ligne et de rattrapage de nouvelle génération. Les essais de phase 2 et de phase 3 en cours seront déterminants pour confirmer la durabilité des réponses et optimiser le séquençage avec la transplantation.
Principales conclusions
- Revumenib monotherapy achieved 64% ORR in KMT2Ar relapsed/refractory acute leukemia; 61% of CR+CRh responders were MRD-negative.
- BN-104 monotherapy showed 89% ORR in early dose-escalation with no grade ≥3 differentiation syndrome or QTc prolongation.
- Revumenib plus venetoclax and oral decitabine achieved 82% ORR, including 100% in NUP98-rearranged AML patients.
- Bleximenib and enzomenib showed no QTc prolongation, differentiating their safety profiles from revumenib-based regimens.
- Combination of menin inhibitors with venetoclax/azacitidine or FLT3 inhibitors demonstrated synergistic activity across multiple trials.
Méthodologie
Il s'agit d'un article de correspondance/revue résumant les données de neuf essais cliniques (phases 1-2) présentés lors de la réunion annuelle ASH 2024. Les données ont été recueillies à partir de présentations et de posters accessibles au public publiés par des sociétés pharmaceutiques lors de la réunion, avec une date limite de collecte fixée au 1er mars 2025. Les essais ont inclus des patients adultes et pédiatriques atteints de leucémie aiguë en rechute/réfractaire présentant des altérations génétiques sensibles aux inhibiteurs de ménine.
Limites de l'étude
Tous les essais rapportés sont en phase précoce (1–2), avec de petits effectifs et un suivi de courte durée, ce qui limite l'évaluation de la durabilité des réponses et du bénéfice en termes de survie. Les définitions des taux de réponse variaient d'un essai à l'autre, compliquant les comparaisons entre études. Les populations de patients ayant reçu de nombreuses lignes de traitement antérieures peuvent ne pas refléter les résultats obtenus en traitement de première intention.
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