Les cellules stromales mésenchymateuses s'imposent comme de puissants agents thérapeutiques des maladies hépatiques

Les maladies hépatiques tuent des millions de personnes chaque année, pourtant les options curatives au-delà de la transplantation demeurent limitées. Les cellules stromales mésenchymateuses (MSCs), isolées pour la première fois à partir de la moelle osseuse par Friedenstein il y a plusieurs décennies, se sont imposées comme des candidates prometteuses en médecine régénérative en raison de leur faible immunogénicité, de leur capacité de différenciation multilignage et de leur puissante activité paracrine. Cette revue systématique de 2025, signée Huang, Cheng et leurs collègues, synthétise les données mécanistiques, précliniques et cliniques préliminaires en faveur d'une thérapie hépatique à base de MSCs.

Sur le plan immunologique, les MSCs agissent comme des « cellules de signalisation médicinales » dynamiques. Elles réorientent les macrophages hépatiques du phénotype pro-inflammatoire M1 vers le phénotype anti-inflammatoire M2 via la sécrétion de TSG-6 et d'IL-10. Parallèlement, elles suppriment l'activation des lymphocytes T CD4+ par déplétion en tryptophane médiée par l'IDO, bloquent le trafic des lymphocytes T pathogènes en régulant à la baisse les chimiokines CXCL9/10/11, et induisent l'apoptose des lymphocytes T via la voie Fas/FasL. Les vésicules extracellulaires (EVs) dérivées des MSCs atténuent par ailleurs l'activation des lymphocytes B par inhibition des voies MAPK et NF-κB. L'ensemble de ces mécanismes restaure l'homéostasie immunitaire dans le tissu hépatique chroniquement enflammé.

S'agissant de la fibrose — marqueur caractéristique de la maladie hépatique progressive —, les MSCs ciblent directement les cellules stellaires hépatiques (HSCs) activées, principal type cellulaire à l'origine de la fibrose. Elles suppriment les marqueurs fibrotiques (α-SMA, Col1α1, vimentine), inhibent la prolifération des HSCs via des facteurs paracrines dont FSTL1 et HGF, et interrompent la signalisation pro-fibrotique par suppression de la voie Notch et rééquilibrage de STAT1/STAT3. Les MMPs sécrétées par les MSCs (MMP-1, MMP-9) dégradent activement le collagène déposé, tandis que la régulation à la baisse des TIMPs prévient sa réaccumulation, permettant ainsi une véritable réversion de la fibrose établie.

Pour la régénération, les MSCs libèrent HGF et VEGF afin de stimuler respectivement la prolifération des hépatocytes et la néovascularisation. Leurs exosomes transportent des miARN et des protéines qui régulent à la hausse l'expression du HGF dans les HSCs, créant ainsi une boucle régénératrice indirecte. Les modèles précliniques de lésions hépatiques d'origine chimique, alcoolique et non alcoolique montrent de manière constante une restauration de la fonction hépatique, une réduction des marqueurs de lésion et une réparation structurelle après administration de MSCs. Les essais cliniques préliminaires — notamment les études d'infusion allogénique dans la cirrhose et l'insuffisance hépatique aiguë-sur-chronique — confirment les profils de tolérance et suggèrent des bénéfices significatifs sur la survie dans les formes avancées de la maladie.

Malgré ces perspectives encourageantes, d'importants obstacles à la transposition clinique demeurent. L'hétérogénéité des sources cellulaires engendre une potentialité thérapeutique variable selon les préparations. Le homing des MSCs vers le tissu hépatique lésé est peu efficace, limitant l'engraftment. Les protocoles de fabrication standardisés et les critères de contrôle qualité font encore largement défaut. Parmi les solutions émergentes figurent l'édition génomique par CRISPR pour améliorer les capacités de homing et d'immunomodulation des MSCs, les plateformes de délivrance par exosomes modifiés qui contournent les problèmes de viabilité cellulaire, et les scaffolds biomatériaux qui localisent les MSCs au sein du microenvironnement hépatique. La revue positionne ces technologies convergentes comme la prochaine frontière pour transposer la biologie des MSCs vers la pratique clinique courante.