La metformine ne parvient pas à améliorer la marche chez les patients atteints d'AOMI sans diabète

La maladie artérielle périphérique (MAP) est une affection cardiovasculaire fréquente et invalidante touchant des millions d'adultes, caractérisée par une obstruction athérosclérotique des artères des membres inférieurs entraînant une altération de la capacité à la marche et une réduction de la qualité de vie. Malgré sa prévalence, peu de thérapies pharmacologiques ont démontré leur efficacité pour améliorer les performances fonctionnelles à la marche chez les patients atteints de MAP. La metformine, un médicament biguanide largement disponible et peu coûteux, avait émergé comme candidate en raison de ses effets biologiques pléiotropiques — notamment l'activation de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK), la réduction du stress oxydatif et la stimulation de la NO-synthase endothéliale (eNOS) — des mécanismes susceptibles d'améliorer théoriquement le métabolisme musculaire squelettique et la fonction vasculaire dans les membres ischémiques.

L'essai PERMET était un essai clinique randomisé multicentrique, en double aveugle et contrôlé par placebo, mené dans 4 centres américains. Les inclusions se sont déroulées de mai 2017 à février 2025, avec 202 participants inclus sur les 212 ciblés (95 %), la limitation étant due à des contraintes de financement. Les participants éligibles étaient des adultes âgés de 50 ans et plus avec une MAP confirmée et sans diabète. Ils ont été randomisés pour recevoir soit de la metformine (n = 97), soit un placebo identique (n = 105) pendant 6 mois. L'âge moyen était de 69,6 ans, 28 % étaient des femmes et 39 % étaient Noirs. Le suivi s'est achevé en août 2025, avec 89 % des participants (179 sur 202) ayant complété l'évaluation à 6 mois.

Le critère de jugement principal — la variation de la distance de marche en 6 minutes entre le début et 6 mois — n'a montré aucune différence significative entre les groupes. Les deux bras ont connu un déclin modeste : le groupe metformine est passé de 358,6 m à 353,2 m (−5,4 m) et le groupe placebo de 359,8 m à 354,5 m (−5,3 m), donnant une différence ajustée entre les groupes de 1,1 m (IC à 95 %, −16,3 à 18,6 m ; P = ,90). Ce résultat était bien en deçà de la différence minimale cliniquement importante de 8 à 20 m. L'ensemble des critères de jugement secondaires pré-spécifiés — temps de marche maximal et sans douleur sur tapis roulant, scores de distance et de vitesse du Walking Impairment Questionnaire, fonctionnement physique selon le SF-36 et dilatation médiée par le flux de l'artère brachiale — n'ont également montré aucun bénéfice significatif de la metformine.

Les événements indésirables étaient globalement conformes au profil connu de la metformine. Les événements indésirables graves étaient peu fréquents et similaires entre les groupes (événements cardiovasculaires : 3,1 % dans le groupe metformine contre 1,9 % dans le groupe placebo). La différence la plus notable concernant les événements indésirables non graves était d'ordre gastro-intestinal : des troubles digestifs ou des douleurs d'estomac sont survenus chez 64,9 % des participants sous metformine contre 40,6 % sous placebo. Les céphalées étaient légèrement plus fréquentes dans le groupe placebo (49,5 % contre 37,2 %).

Ces résultats ont des implications cliniques et de recherche importantes. Malgré la justification biologique d'un potentiel bénéfice de la metformine dans la MAP — notamment ses effets d'activation de l'AMPK et anti-oxydatifs — l'essai n'a mis en évidence aucun bénéfice fonctionnel sur 6 mois dans une population de patients atteints de MAP non diabétiques. L'essai était légèrement sous-dimensionné en raison d'une fermeture anticipée (202 versus 212 participants ciblés), mais la différence quasi nulle entre les groupes rend un bénéfice significatif peu probable. Les chercheurs et les cliniciens devraient se tourner vers d'autres stratégies thérapeutiques, telles que l'exercice supervisé, les approches de thérapie génique ou d'autres agents pharmacologiques, pour améliorer les performances à la marche dans la MAP.