Metformine et berbérine inversent synergiquement la stéatose hépatique via la voie AMPK

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) touche des centaines de millions de personnes dans le monde et englobe un spectre allant de la stéatose bénigne à la cirrhose et au carcinome hépatocellulaire. Malgré sa prévalence et ses conséquences graves, il n'existe aucun traitement pharmacologique approuvé, ce qui crée un besoin urgent de stratégies efficaces. La metformine — une biguanide antidiabétique largement utilisée — et la berbérine — un alcaloïde isoquinoléique dérivé de Coptis chinensis — activent toutes deux indépendamment l'AMPK et améliorent les paramètres métaboliques, mais leur synergie potentielle dans la NAFLD n'avait pas été pleinement caractérisée.

L'étude a employé un protocole expérimental à double volet. In vivo, des souris C57BL/6 ont été nourries avec un régime riche en graisses pendant 12 semaines et traitées simultanément avec Met, BBR ou leur combinaison. In vitro, des hépatocytes humains HepG2 ont été exposés à de l'acide oléique et de l'acide palmitique (OA/PA) pour simuler une surcharge lipidique, puis traités avec les mêmes agents. La synergie médicamenteuse a été quantifiée à l'aide d'une analyse de l'indice de combinaison (CI) (CI < 1 confirmant la synergie), et un inhibiteur de l'AMPK a été appliqué dans les expériences cellulaires pour vérifier la dépendance mécanistique vis-à-vis de la signalisation AMPK.

Dans les deux modèles, la thérapie combinée a surpassé la monothérapie sur pratiquement tous les critères mesurés. Chez les souris, le groupe Met+BBR a montré les réductions les plus importantes de la prise de poids corporel, du poids hépatique, du rapport poids hépatique/poids corporel et de la masse grasse viscérale. La glycémie à jeun, l'insulinémie à jeun et le HOMA-IR ont tous été significativement abaissés. Le bilan lipidique sérique s'est considérablement amélioré : LDL-C, TG et TC ont diminué tandis que le HDL-C a augmenté. L'analyse histologique (coloration H&E et Oil Red O) a confirmé une réduction de la stéatose hépatique, de l'infiltration inflammatoire et de l'activation des cellules de Kupffer, et le score d'activité de la NAFLD (NAS) a diminué de manière significative uniquement dans le groupe combinaison. Les enzymes hépatiques sériques ALT et AST, ainsi que les cytokines pro-inflammatoires TNF-α, IL-1β et IL-6, ont été nettement supprimées par le traitement combiné. Sur le plan mécanistique, les niveaux de p-AMPK étaient les plus élevés dans le groupe combinaison, tandis que l'expression protéique de SREBP1 et de FASN était la plus fortement régulée à la baisse. Dans les cellules HepG2, ces effets ont été partiellement inversés par l'inhibition de l'AMPK, confirmant que cette voie est nécessaire aux bénéfices observés.

Ces résultats suggèrent que Met et BBR mobilisent des mécanismes complémentaires ou chevauchants au sein de l'axe AMPK–SREBP1–FASN, produisant une suppression additive à synergique de la lipogenèse de novo et de l'inflammation. La combinaison représente une stratégie thérapeutique potentiellement accessible et peu coûteuse, compte tenu des profils d'innocuité établis et de la disponibilité des deux médicaments. Ces résultats fournissent une justification mécanistique pour des essais cliniques évaluant la co-administration de Met+BBR chez des patients atteints de NAFLD.