Les mitochondries jouent à la fois le rôle de villain et de héros après un AVC ischémique

L'accident vasculaire cérébral ischémique est la deuxième cause de décès et la troisième cause de handicap dans le monde. Sa physiopathologie centrale implique une défaillance énergétique aiguë lorsque l'occlusion artérielle prive l'unité neurovasculaire de glucose et d'oxygène, déclenchant un effondrement de l'ATP, une défaillance des gradients ioniques, une surcharge calcique excitotoxique et un stress oxydatif massif. La reperfusion, bien que nécessaire, intensifie paradoxalement la production mitochondriale de ROS par transfert électronique inverse au niveau du Complexe I, créant une explosion oxydative destructrice qui endommage l'ADN mitochondrial, les membranes et les protéines.

Cette revue de 2025 par Yang et al. examine de manière systématique deux processus mitochondriaux opposés mais interconnectés dans l'AVC. Le premier — le rôle d'« ennemi » — implique des mitochondries dysfonctionnelles libérant des motifs moléculaires associés aux dommages (DAMPs) tels que le mtDNA, le cytochrome c, la cardiolipine et l'ATP dans le cytoplasme et l'espace extracellulaire. Ce phénomène se produit par trois mécanismes principaux de perméabilisation : l'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP), l'oligomérisation de BAX/BAK entraînant la perméabilisation de la membrane externe, et la formation de pores par la gasdermine D. Ces fragments libérés activent des récepteurs de reconnaissance de motifs, notamment la voie cGAS-STING (déclenchant une inflammation médiée par l'interféron), les inflammasomes NLRP3 et AIM2 (produisant l'IL-1β et l'IL-18), ainsi que les récepteurs de type Toll. La cascade neuroinflammatoire qui en résulte endommage les neurones, compromet la barrière hémato-encéphalique et accélère l'expansion de l'infarctus à l'ensemble de l'unité neurovasculaire.

Le second processus — le rôle d'« ami » — implique que les cellules saines avoisinantes, notamment les astrocytes et les cellules souches mésenchymateuses, détectent les fragments mitochondriaux dysfonctionnels comme des signaux de détresse « à l'aide ». Cette reconnaissance régule à la hausse l'expression de Miro1 et de TFAM, favorisant la formation de nanotubes tunnelisants (TNTs) et la libération de vésicules extracellulaires transportant des mitochondries intactes et fonctionnelles. Les neurones receveurs qui acquièrent ces mitochondries restaurent rapidement la phosphorylation oxydative, régénèrent l'ATP, réduisent la charge en ROS, suppriment la signalisation apoptotique et maintiennent l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique. La revue présente ce mécanisme comme un mécanisme de réparation compensatoire endogène essentiel.

Sur le plan thérapeutique, les auteurs proposent trois approches complémentaires : inhiber la libération délétère de fragments mitochondriaux (par exemple en ciblant l'ouverture du mPTP, l'oligomérisation de BAX/BAK ou la formation de pores par GSDMD), renforcer le transfert endogène de mitochondries fonctionnelles (par exemple en surexprimant Miro1 ou en favorisant la formation de TNTs), et réaliser une transplantation mitochondriale exogène directement dans le tissu ischémique. Des données précliniques soutiennent la faisabilité de ces trois stratégies, bien que la transposition clinique en soit encore à ses débuts.

La revue met en évidence une avancée conceptuelle importante : les mitochondries ne sont pas des victimes passives de la lésion ischémique, mais des acteurs de communication bidirectionnelle qui propagent simultanément les dommages et coordonnent la réparation. Comprendre à quel moment et à quel endroit chacun de ces processus prédomine pourrait permettre des interventions ciblées et adaptées au facteur temps, visant à faire pencher la balance vers la neuroprotection.