Le peptide mitochondrial MOTS-c protège les poumons contre les lésions de reperfusion via une nouvelle voie nucléaire

La chirurgie sous circulation extracorporelle (CEC) comporte un risque significatif de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), compliquant jusqu'à 20 % des procédures avec une mortalité dépassant 80 % dans les cas sévères. Le mécanisme sous-jacent est la lésion d'ischémie-reperfusion pulmonaire (LIRP), qui déclenche un stress oxydatif et une rupture de la barrière endothéliale. Malgré les progrès des techniques chirurgicales, aucun traitement ciblé n'existe pour renforcer la résistance au stress pulmonaire — en particulier chez les patients âgés à haut risque.

Cette étude examine MOTS-c, un peptide de 16 acides aminés encodé par les mitochondries, en tant que défenseur endogène jusqu'alors méconnu contre la LIRP. À l'aide de modèles de LIRP chez le rat, les auteurs ont constaté que les cellules endothéliales pulmonaires présentaient la surexpression la plus marquée de MOTS-c après la lésion, en corrélation avec le maintien de l'intégrité de la barrière vasculaire et une réduction des dommages oxydatifs. Cette spécificité cellulaire indiquait un rôle protecteur direct au niveau de l'endothélium.

Sur le plan mécanistique, l'hypoxie-réoxygénation déclenche l'activation dépendante des ROS de la sous-unité alpha de la caséine kinase II (CK2A), qui phosphoryle la protéine du cytosquelette MYH9 au résidu sérine 1943. Cet événement de phosphorylation permet à MOTS-c de se lier au complexe MYH9-γ-actine, lequel fait alors office de navette moléculaire transportant MOTS-c vers le noyau. La combinaison du séquençage RNA et du séquençage ChIP a révélé que MOTS-c nucléaire se lie directement aux promoteurs de gènes antioxydants — dont HMOX1 et NQO1 — via des éléments de réponse antioxydante (ARE), activant ainsi un programme de défense antioxydante transcriptionnelle. Cela établit MOTS-c à la fois comme capteur de stress et comme co-activateur transcriptionnel opérant via un axe de signalisation ROS-CK2A-MYH9.

Sur le plan clinique, l'équipe a recruté prospectivement 150 patients devant subir une chirurgie cardiaque sous CEC, mesurant le taux sérique de MOTS-c à l'état basal, immédiatement après la CEC, et 24 heures après l'opération. L'incrément à 24 heures du MOTS-c (ΔMOTS-c) était significativement plus faible chez les patients ayant développé un SDRA (n=38) par rapport aux patients sans SDRA (n=112). Les modèles prédictifs multivariés intégrant le ΔMOTS-c ont atteint une AUC de 0,885, surpassant les biomarqueurs traditionnels seuls. Le ΔMOTS-c était également inversement corrélé au taux sérique de MDA (marqueur de la peroxydation lipidique) et positivement corrélé au rapport PaO2/FiO2, reliant ce biomarqueur à la fonction pulmonaire réelle. Enfin, l'administration exogène de MOTS-c dans des modèles de LIRP chez le rat a reproduit ces effets protecteurs endogènes, réduisant les dommages oxydatifs, l'inflammation pulmonaire et la mortalité.

Ces résultats positionnent MOTS-c comme une molécule à double fonction : un biomarqueur pronostique en temps réel du SDRA post-CEC et un candidat thérapeutique pour la protection pulmonaire. L'identification de MYH9 comme partenaire de transport nucléaire ouvre de nouvelles pistes mécanistiques, et la conservation de cette voie entre la surexpression endogène et la supplémentation exogène renforce son potentiel de translabilité clinique.