Le peptide mitochondrial MOTS-c protège les cellules pancréatiques du vieillissement pour prévenir le diabète

Le diabète implique une perte progressive de la masse et de la fonction des cellules β pancréatiques, et la sénescence cellulaire — un état d'arrêt irréversible de la croissance accompagné d'un phénotype sécrétoire pro-inflammatoire — est désormais reconnue comme un mécanisme commun au diabète de type 1 (T1D) et au diabète de type 2 (T2D). Le dysfonctionnement mitochondrial est une caractéristique centrale de la sénescence, mais le rôle des peptides encodés par les mitochondries dans la sénescence des cellules β n'avait pas encore été étudié.

Cette étude s'est concentrée sur le MOTS-c (mitochondrial ORF of the 12S rRNA type-c), un peptide bioactif encodé dans le génome mitochondrial qui régule l'homéostasie métabolique via les voies AMPK et mTOR. Les chercheurs ont d'abord établi que l'expression du MOTS-c diminue avec l'âge dans les îlots pancréatiques, à partir de plusieurs jeux de données provenant d'humains et de souris, et ont confirmé par ELISA en interne que les niveaux circulants de MOTS-c sont significativement plus faibles chez les patients atteints de T2D (n=45, âge moyen ~65 ans) par rapport aux sujets sains de contrôle (n=19, âge moyen ~29 ans).

En utilisant trois modèles murins complémentaires — des souris C57BL/6 vieillies chronologiquement (60 à 90 semaines), des souris C57BL/6 traitées au S961 (un modèle de sénescence aiguë spécifique aux cellules β et d'hyperglycémie induite par l'antagoniste du récepteur à l'insuline S961 via une pompe osmotique), et des souris NOD (un modèle auto-immun de T1D) — l'équipe a démontré qu'un traitement intrapéritonéal au MOTS-c (0,5 mg/kg/jour) réduisait les marqueurs canoniques de la sénescence, notamment γ-H2AX, p16 (Cdkn2a), p21 (Cdkn1a), ainsi que les cytokines du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) IL-1β et IL-6. Le traitement par MOTS-c a également amélioré la tolérance au glucose lors des tests de tolérance au glucose intrapéritonéaux et préservé la sécrétion d'insuline dans l'ensemble de ces modèles. Chez les souris NOD, la combinaison du MOTS-c avec l'exendin-4 (un agoniste du récepteur GLP-1) a fourni une protection additive contre l'apparition du diabète auto-immun.

Sur le plan mécanistique, des analyses transcriptomiques et métabolomiques menées sur des îlots pancréatiques et des cellules β Min6 ont révélé que le MOTS-c module l'axe de transport aspartate–glutamate — en régulant spécifiquement Slc1a5 (ASCT2, un transporteur de glutamine), les isoformes de la glutaminase (Gls1/Gls2) et les composants de la navette malate-aspartate (Got1, Got2, Mdh1, Mdh2) — afin de réduire la sénescence dépendante de la glutaminolyse. Le MOTS-c a également exercé des effets non-cell-autonomes : les milieux conditionnés provenant d'îlots traités au MOTS-c ont réduit les marqueurs de sénescence dans des cellules d'îlots receveuses naïves, ce qui suggère un mécanisme paracrine.

Ces résultats positionnent le MOTS-c comme un agent sénothérapeutique prometteur pour le T1D et le T2D, agissant en amont de multiples voies de sénescence en coordonnant la communication mitochondrio-nucléaire par signalisation peptidique. Ce travail ouvre un nouveau cadre conceptuel : la diminution avec l'âge de la production de peptides mitochondriaux pourrait directement contribuer à la sénescence des cellules β et au risque de diabète.