Le peptide mitochondrial MOTS-c augmente avec la résistance à l'insuline, pas uniquement avec l'obésité

Mitochondrial Open Reading Frame of the 12S rRNA type-c (MOTS-c) est un peptide de 16 acides aminés encodé dans l'ADN mitochondrial qui régule la fonction musculaire squelettique, le métabolisme du glucose et l'homéostasie énergétique. Compte tenu de sa pertinence potentielle dans le dysfonctionnement métabolique lié à l'obésité, cette étude turque compte parmi les premières investigations cliniques portant sur le MOTS-c circulant en lien avec le poids corporel, la résistance à l'insuline, l'inflammation et la fonction endothéliale chez l'humain.

Cette étude transversale cas-témoins a recruté 85 adultes dans un hôpital de soins tertiaires entre janvier et mai 2022. Quarante-huit participants présentaient une obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) et 37 avaient un IMC normal (18,5–24,9 kg/m²). Les personnes atteintes de diabète de type 2, d'hypertension, de maladies cardiovasculaires ou rénales, ainsi que les fumeurs et les femmes enceintes, étaient exclues. Le MOTS-c sérique, l'insuline, la hs-CRP et l'ADMA ont été mesurés par ELISA après un jeûne de 8 heures. Le HOMA-IR a été calculé à partir de la glycémie à jeun et de l'insuline. Les analyses statistiques comprenaient des tests t, des tests U de Mann-Whitney, des corrélations de Pearson/Spearman et une régression multiple.

Le résultat principal était que les taux sériques de MOTS-c ne différaient pas significativement entre le groupe obèse et le groupe à IMC normal (14,33 ± 3,76 pg/mL vs 13,67 ± 3,44 pg/mL ; p = 0,395). Ce résultat nul s'est maintenu dans les analyses de sous-groupes stratifiées par sexe. En revanche, le groupe obèse présentait une glycémie à jeun, un HbA1c, un HOMA-IR, une hs-CRP et un ADMA significativement élevés — confirmant les anomalies métaboliques et vasculaires attendues. Le MOTS-c ne présentait aucune corrélation avec la hs-CRP ni avec l'ADMA dans l'ensemble de la cohorte.

Toutefois, la découverte la plus notable sur le plan clinique est ressortie des analyses de corrélation et de régression multiple : les taux de MOTS-c étaient positivement et significativement corrélés au HOMA-IR (p < 0,05). La régression multiple a confirmé que le HOMA-IR et l'âge étaient tous deux des prédicteurs indépendants du MOTS-c — une résistance à l'insuline plus élevée étant associée à un MOTS-c plus élevé, tandis qu'un âge plus avancé était associé à un MOTS-c plus faible. Ce schéma suggère que le MOTS-c pourrait être surexprimé en tant que réponse adaptative compensatoire à la résistance à l'insuline, dans le but de rétablir l'homéostasie métabolique.

Le déclin du MOTS-c lié à l'âge est cohérent avec la littérature sur la longévité, qui associe la réduction de la signalisation par les peptides mitochondriaux aux phénotypes du vieillissement. Si le MOTS-c augmente pour contrecarrer la résistance à l'insuline mais diminue avec l'âge, les personnes âgées présentant une résistance à l'insuline pourraient être particulièrement vulnérables — faute d'une compensation suffisante par le MOTS-c. Cela a des implications pour la compréhension du déclin métabolique lié au vieillissement et pour les stratégies thérapeutiques potentielles utilisant des analogues du MOTS-c. Les limites incluent la petite taille de l'échantillon, le schéma transversal, le recrutement dans un seul centre et la prédominance de participantes féminines (74 %), ce qui restreint la généralisabilité des résultats.