Les vaccins mRNA-LNP réduisent drastiquement les symptômes de l'asthme allergique grâce à la technologie des vaccins COVID

Les maladies allergiques touchent environ 30 % de la population mondiale, pourtant les thérapies actuelles — notamment l'immunothérapie allergénique, les biothérapies anti-cytokines et les corticoïdes — restent limitées en termes d'efficacité, de durabilité et de praticité. Cette étude de Rochman et al., publiée dans le Journal of Clinical Investigation, cherche à déterminer si la technologie des mRNA modifiés aux nucléosides encapsulés dans des nanoparticules lipidiques (mRNA-LNP) — celle-là même qui a permis le développement des vaccins contre la COVID-19 — peut être réorientée pour reprogrammer le système immunitaire et l'éloigner des réponses allergiques. L'hypothèse est que l'administration intramusculaire d'un mRNA codant pour un allergène amènerait le système immunitaire à monter une réponse à dominante Th1, riche en IgG, plutôt que la réponse à dominante Th2, chargée en IgE, qui sous-tend l'allergie.

Les chercheurs ont d'abord validé leur construction OVA-mRNA-LNP en utilisant des cellules T OTII spécifiques de l'OVA transférées de manière adoptive. L'immunisation avec 2–5 µg d'OVA-mRNA-LNP a produit une expansion robuste des cellules OTII (> 80 % exprimant le marqueur d'activation CD44), une production élevée d'IFN-γ et de TNF-α, ainsi qu'un phénotype de lymphocytes T folliculaires auxiliaires Bcl6+PD-1+ — tous marqueurs caractéristiques d'une réponse Th1/Tfh. Une augmentation dose-dépendante des IgG1, IgG2a et IgG2b spécifiques de l'OVA a été observée dans le sérum 18 jours après le traitement. De manière déterminante, aucune élévation de l'IL-4, de l'IL-17A ou de Foxp3 n'a été constatée, excluant ainsi une polarisation Th2 ou Treg induite par le vaccin lui-même.

Dans le modèle principal d'asthme aigu, les souris ayant reçu deux doses d'OVA-mRNA-LNP avant la sensibilisation à l'OVA+Alum et le défi des voies aériennes ont présenté des taux d'éosinophiles dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF) près de 100 fois inférieurs à ceux des témoins traités par LNP, confirmés à la fois par cytométrie en flux et par coloration histologique anti-MBP. Les cytokines associées à Th2, IL-4 et IL-5, dans le BALF étaient significativement réduites, tandis que les chimiokines associées à Th1, MIP-1α/β, IP-10 et IFN-γ, étaient élevées. Les IgE spécifiques de l'allergène étaient substantiellement réduites, tandis que les IgG1 et IgG2 étaient fortement induites. Les souris étaient également protégées contre l'hyperréactivité bronchique induite par la méthacholine et présentaient une production de mucus par les cellules caliciformes nettement réduite à la coloration PAS. Ces effets protecteurs ont été reproduits dans un modèle d'asthme chronique avec une exposition prolongée à l'OVA.

En allant au-delà du modèle OVA, l'équipe a testé un extrait d'allergène d'acariens (HDM) ainsi que le principal composant des acariens, Der p1 — deux allergènes humains cliniquement pertinents. Les vaccins HDM-mRNA-LNP et Der-p1-mRNA-LNP ont également atténué l'éosinophilie, les réponses Th2 et l'hyperréactivité bronchique chez des souris sensibilisées. De manière frappante, le traitement par Der-p1-mRNA-LNP après une sensibilisation établie (modèle thérapeutique) a également réduit l'inflammation allergique des voies aériennes, démontrant que cette approche peut traiter une allergie existante et pas seulement la prévenir. Une population de lymphocytes T CD8+CD38+KLRG–, précédemment identifiée comme signature de la vaccination mRNA contre le SARS-CoV-2 chez l'humain, a été induite par les vaccins mRNA-LNP allergéniques chez la souris, ce qui suggère un mécanisme immunitaire conservé entre espèces.

Une expérience particulièrement remarquable a combiné la vaccination mRNA-LNP avec l'inhibiteur de mTOR rapamycin. La rapamycin a significativement réduit la réponse des lymphocytes T CD8+ à la vaccination, pourtant l'effet protecteur anti-allergique — suppression de l'éosinophilie, des cellules Th2 et de l'hyperréactivité bronchique — a été préservé dans le modèle préventif. Ce résultat suggère que les lymphocytes T CD8+ ne sont pas indispensables à la protection conférée par les vaccins mRNA-LNP allergène-spécifiques contre l'allergie, et laisse entendre que ces vaccins pourraient potentiellement être utilisés chez des patients immunodéprimés ou sous inhibiteurs de mTOR. Les limites de l'étude comprennent son périmètre exclusivement murin, l'incertitude quant aux intervalles de dosage optimaux pour une transposition à l'humain, et la nécessité d'essais cliniques pour confirmer l'innocuité et l'efficacité chez les patients allergiques.