La thérapie cellulaire par CSM démontre son innocuité et ses bénéfices immunologiques dans la cirrhose hépatique avancée

La cirrhose hépatique décompensée (CHD) représente un besoin médical majeur non satisfait, caractérisée par une insuffisance hépatique progressive, une inflammation systémique et un déficit immunitaire paradoxal, ensemble désigné sous le terme de dysfonction immunitaire associée à la cirrhose (CAID). La transplantation hépatique demeure le seul traitement curatif, mais la pénurie de donneurs et les coûts élevés la rendent inaccessible à la majorité des patients. La thérapie par cellules stromales mésenchymateuses (MSC) s'est imposée comme un traitement candidat en raison de ses propriétés immunomodulatrices, mais les données issues d'essais cliniques humains concernant les stratégies de dosage optimales et les mécanismes d'action faisaient jusqu'alors défaut.

Cette étude a conduit deux essais de Phase I séquentiels à bras unique avec escalade de dose (Phase Ia : NCT05227846 ; Phase Ib : NCT05984303), ayant enrôlé 24 patients atteints de CHD entre mars 2022 et mars 2024. La Phase Ia a évalué des perfusions uniques réparties en quatre cohortes aux doses de 5,0×10⁷, 1,0×10⁸, 1,5×10⁸ et 2,0×10⁸ cellules selon un schéma 3+3, avec un suivi aux jours 3, 7, 14 et 28. La Phase Ib a ensuite évalué deux cohortes recevant trois doses hebdomadaires à raison de 1,0×10⁸ ou 2,0×10⁸ cellules par perfusion. Les patients présentaient un score MELD médian de 12,38 et un score de Child-Pugh de 8,12, les principales étiologies étant l'infection par le VHB et la consommation d'alcool.

La thérapie par MSC a démontré un profil de sécurité solide : aucun événement indésirable grave, aucune toxicité dose-limitante ni aucune réaction indésirable grave inattendue n'ont été observés dans l'une ou l'autre des phases jusqu'au jour 28. Le seul événement notable a été une éruption cutanée de Grade 1 chez un patient, ayant conduit à un enrôlement supplémentaire dans une cohorte conformément au protocole. Des analyses multi-omiques — intégrant le séquençage de l'ARN en cellule unique et la cytométrie en temps de vol (CyTOF) — ont révélé que des doses plus élevées de MSC produisaient des effets immunomodulateurs plus puissants et plus constants. Une découverte majeure a été l'identification des monocytes MX1+ (positifs pour la résistance au myxovirus 1) en tant que médiateurs clés de la modulation immunitaire induite par les MSC. Ces cellules ont présenté des modifications dose-dépendantes de leur abondance et de leur fonction, avec des effets se maintenant jusqu'à sept jours après le traitement mais s'atténuant dès le jour 14, fournissant ainsi une justification mécanistique aux intervalles d'administration hebdomadaires.

Les signaux cliniques préliminaires ont montré des améliorations des scores de Child-Pugh et MELD, des biomarqueurs de la fonction hépatique et des mesures de qualité de vie, les tendances les plus notables étant observées dans les cohortes à dose élevée (2,0×10⁸) et à doses multiples. Ces signaux précoces, bien que l'étude ne soit pas dimensionnée pour évaluer l'efficacité, suggèrent que l'intensité de dose et la répétition des administrations jouent toutes deux un rôle dans les résultats thérapeutiques.

Ce travail apporte les premières preuves systématiques issues de l'homme d'une relation dose-réponse pour l'immunomodulation par les MSC dans la CHD, offrant une base scientifique pour la conception d'essais d'efficacité de plus grande envergure. L'identification des monocytes MX1+ en tant que biomarqueur pharmacodynamique et médiateur mécanistique constitue une contribution originale susceptible d'orienter à la fois la stratification des patients et la surveillance du traitement dans les études futures.