Le KGF sécrété par les CSM répare les lésions pulmonaires via une nouvelle cascade de signalisation Gab1/ERK/NF-κB

La lésion pulmonaire aiguë (ALI) et sa forme sévère l'ARDS sont associées à une mortalité élevée et se caractérisent par des lésions de l'épithélium alvéolaire, une accumulation de liquide inflammatoire et une altération de la clairance du liquide alvéolaire (AFC). Le canal sodique épithélial (ENaC), exprimé à la surface des cellules épithéliales alvéolaires de type 2 (AT2), régit cette réabsorption liquidienne, et son dysfonctionnement joue un rôle central dans la genèse de l'œdème pulmonaire. Les cellules souches mésenchymateuses (MSCs) ont montré des résultats prometteurs dans le traitement de l'ALI, mais les mécanismes paracrines précis à l'origine de leur bénéfice thérapeutique restaient incompletement élucidés.

Cette étude a examiné de manière systématique la façon dont le KGF sécrété par les MSCs dérivées de la moelle osseuse protège contre l'ALI induite par le LPS. Dans des cellules AT2 primaires de souris, le LPS réduisait les taux de la protéine d'échafaudage Gab1 et de l'ENaC (sous-unités α et γ), tout en activant les voies de signalisation ERK et NF-κB. Le traitement par KGF inversait l'ensemble de ces effets. En utilisant l'inhibiteur d'ERK PD98059, l'équipe a démontré qu'ERK agit en aval de Gab1 et en amont de NF-κB, Gab1 constituant un nœud critique reliant l'activation du récepteur du KGF à la suppression de l'inflammation en aval.

Sur le plan mécanistique, le LPS affaiblissait la liaison de NF-κB p65 à son inhibiteur IκB, favorisant la translocation nucléaire de p65 et supprimant la transcription de l'ENaC. Le KGF — ainsi que l'inhibiteur de NF-κB QNZ — restauraient chacun indépendamment l'interaction p65/IκB, bloquaient la translocation nucléaire de p65 et rétablissaient l'expression protéique et l'ARNm de l'ENaC. L'activité fonctionnelle de l'ENaC a été confirmée par la mesure des courants sensibles à l'amiloride en chambres de Ussing et par la mesure de la hauteur du liquide de surface des voies aériennes, tous deux réduits par le LPS et restaurés par le KGF.

Dans des expériences de co-culture, les MSCs supprimaient l'activation ERK/NF-κB et restauraient les taux de Gab1 et d'ENaC dans les cellules AT2 traitées au LPS. Les MSCs avec extinction du KGF par ARN interférant (MSC-siKGF) perdaient la majeure partie de ce bénéfice, confirmant que le KGF est l'effecteur paracrine dominant. Dans le modèle murin d'ALI, les MSCs injectées par voie veineuse caudale amélioraient significativement l'histologie pulmonaire, réduisaient les ratios poids humide/poids sec et augmentaient l'AFC. Les MSC-siKGF s'avéraient nettement moins efficaces, mais l'association MSC-siKGF et QNZ permettait de récupérer partiellement l'effet thérapeutique, indiquant que l'axe KGF/Gab1/ERK/NF-κB constitue le mécanisme principal, mais non exclusif.

Ces résultats établissent une carte moléculaire détaillée — KGF → Gab1 → inhibition d'ERK → suppression de NF-κB → régulation positive de l'ENaC — par laquelle le KGF sécrété par les MSCs combat l'œdème pulmonaire, offrant à la fois une clarté mécanistique et des cibles thérapeutiques potentielles pour l'ALI/ARDS.