Une carence en NAD+ déclenche une fausse alerte virale via une fuite d'ADN mitochondrial

NAD est un coenzyme essentiel qui sous-tend le métabolisme énergétique, la réparation du DNA et la signalisation cellulaire ; ses niveaux diminuent avec le vieillissement et dans de nombreuses maladies. Si la déplétion aiguë en NAD (généralement obtenue par inhibition pharmacologique de NAMPT) a été largement étudiée, les conséquences cellulaires d'une carence chronique et progressive en NAD — plus représentative du vieillissement et des carences nutritionnelles — restaient mal comprises.

Pour modéliser la déplétion chronique en NAD, des chercheurs de la Mayo Clinic ont cultivé des fibroblastes murins NIH3T3 dans un milieu dépourvu de nicotinamide (NAM), le principal précurseur du NAD, en utilisant du sérum fœtal bovin dialysé afin d'éliminer tout résidu de NAM du milieu. En deux jours, le NAD+ intracellulaire est tombé à environ 10 % des niveaux témoins, et au bout de 12 jours il était quasi indétectable. L'ensemble des métabolites apparentés au NAD — notamment NMN, NR, NAM et ADPR — ont tous été substantiellement réduits. Fait notable, les cellules ont survécu jusqu'à 28 jours dans ces conditions sans apoptose, nécrose ni sénescence significatives, bien que leur taux de prolifération ait diminué progressivement. Les niveaux d'ATP ont chuté à environ 60 % des témoins, témoignant d'une compensation métabolique partielle.

La découverte la plus frappante est que la déplétion chronique en NAD a déclenché un programme robuste d'expression génique inflammatoire dépendant de l'interféron, ressemblant à une réponse à une infection virale. L'analyse transcriptomique a révélé une forte régulation à la hausse des gènes stimulés par l'interféron (ISGs) et des voies de signalisation de l'interféron de type I. Sur le plan mécanistique, la déplétion en NAD a provoqué un dysfonctionnement mitochondrial — notamment une réduction de la capacité respiratoire de réserve et de la respiration mitochondriale maximale, ainsi qu'une glycolyse altérée — et une augmentation de la masse mitochondriale. Ce stress mitochondrial a entraîné une fuite cytosolique de DNA mitochondrial (mtDNA) via des canaux VDAC1 oligomérisés. Le mtDNA libéré a été détecté comme signal de danger par la cGAS cytosolique, activant STING et l'expression en aval des gènes de l'interféron. Le blocage de l'oligomérisation de VDAC1 avec VBIT-4, l'inhibition de STING avec H-151, ou la déplétion du mtDNA cellulaire ont tous supprimé la réponse interféron induite par la déplétion en NAM, confirmant la chaîne causale : déplétion en NAD → stress mitochondrial → libération de mtDNA médiée par VDAC1 → activation de cGAS-STING → réponse interféron.

Ces résultats ont été reproduits dans des fibroblastes pulmonaires humains IMR90 et des cellules stromales humaines HS5, ce qui indique que le phénomène n'est spécifique ni à l'espèce ni au type cellulaire. Les auteurs ont également observé une régulation compensatoire à la hausse des enzymes de synthèse du NAD (NAMPT, NMNAT3) et du transporteur nucléosidique ENT2, tandis que les enzymes consommatrices de NAD CD38, CD157 et SIRT3 étaient régulées à la baisse. Le profilage métabolomique a confirmé une reprogrammation métabolique étendue lors de la déplétion chronique en NAD.

Ces résultats sont significatifs car le déclin du NAD est une caractéristique bien documentée du vieillissement et des maladies chroniques, et l'axe cGAS-STING-interféron est de plus en plus reconnu comme un moteur de l'inflammaging. Cette étude établit un lien mécanistique direct entre la carence en NAD et l'inflammation stérile, et identifie VDAC1, cGAS et STING comme cibles thérapeutiques potentielles dans les pathologies où le déclin du NAD contribue à la maladie.