Le flavonoïde naturel acacetin cible LAMTOR1 pour stimuler l'autophagie et inverser la stéatose hépatique

La maladie stéatosique hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MAFLD) touche des centaines de millions de personnes dans le monde et peut évoluer vers une stéatohépatite, une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire. Malgré son énorme fardeau, aucune thérapie approuvée par la FDA n'existe, ce qui crée une demande urgente de nouvelles cibles moléculaires et de nouveaux agents. L'autophagie — le processus de recyclage cellulaire qui élimine les organites endommagés et les gouttelettes lipidiques — est altérée dans la MAFLD, et son rétablissement s'est imposé comme une stratégie thérapeutique prometteuse.

Cette étude a examiné l'acacetin (ACA), un 5,7-dihydroxy-4′-méthoxyflavone isolé de la menthe coréenne (Agastache rugosa), dans un modèle murin avec régime hypercalorique déficient en choline et en acides aminés définis (CDAHFD), qui reproduit rapidement la pathologie humaine de la MASH. Les souris traitées par ACA (10 mg/kg i.p. un jour sur deux pendant 4 semaines) ont présenté une réduction des enzymes hépatiques sériques (GOT1/AST diminuée d'environ 35 % ; GPT/ALT significativement réduite), une moindre accumulation de lipides hépatiques colorés par Oil Red O, une diminution marquée de la surface fibrotique positive au trichrome de Masson, ainsi qu'une infiltration réduite de macrophages ADGRE1/F4/80. L'ACA a également élevé le taux de VMP1, un marqueur précoce de l'autophagie, dans le tissu hépatique, et a réduit l'accumulation lipidique dans les adipocytes 3T3-L1 in vitro par induction de l'autophagie, confirmée par des tests de flux LC3.

Pour identifier la cible moléculaire de l'ACA sans marquage chimique, l'équipe a combiné la Drug Affinity Responsive Target Stability (DARTS) avec la protéomique LC-MS/MS. Parmi les protéines présentant une protection dépendante de l'ACA contre la digestion à la pronase, LAMTOR1 — une protéine d'échafaudage membranaire lysosomale ancrant le complexe Ragulator/LAMTOR — a été identifiée comme le résultat le plus significatif. Le Cellular Thermal Shift Assay (CETSA) et le Proximity Ligation Assay (PLA) ont confirmé la liaison directe ACA-LAMTOR1 dans des cellules intactes. Le traitement par ACA a provoqué la dissociation de LAMTOR1 de ses partenaires du complexe LAMTOR (LAMTOR2–5) et des GTPases RRAGA/B, qui sont indispensables au recrutement de MTORC1 à la surface lysosomale. En conséquence, l'activité de MTORC1 (évaluée par la phosphorylation de RPS6KB1/p70S6K et d'ULK1) a été supprimée, AMPK a été activée, et le flux autophagique a augmenté — comme en témoignent l'accumulation de LC3-II, la dégradation de SQSTM1/p62, les modifications du rapporteur mRFP-GFP-LC3 en tandem, l'activité lysosomale DQ-BSA et la translocation nucléaire de TFEB. Le silençage de LAMTOR1 par siRNA a reproduit l'ensemble de ces effets, et l'ACA n'a montré aucun bénéfice additif au-delà du silençage, confirmant ainsi une action sur la cible attendue.

Sur le plan fonctionnel, l'induction de l'autophagie par l'ACA nécessitait une fonction lysosomale intacte : le co-traitement avec la chloroquine a bloqué l'élimination des lipides. Le rééquilibrage MTORC1-AMPK a également restauré la signalisation métabolique altérée dans le foie stéatosique. Dans le modèle CDAHFD, le traitement par ACA a augmenté le LC3-II hépatique et réduit la charge en gouttelettes lipidiques d'une manière compatible avec une lipophagie renforcée. L'ensemble de ces données positionne l'axe LAMTOR1→MTORC1→AMPK→autophagie comme une voie thérapeutique cohérente modulée par l'ACA.

Cette étude se distingue par le recours à une identification de cible sans marquage (DARTS-LC-MS/MS) pour passer du phénotype au mécanisme, ainsi que par une validation génétique qui renforce le lien causal entre l'inhibition de LAMTOR1 et le bénéfice métabolique. LAMTOR1 s'impose ainsi comme une cible jusqu'ici sous-estimée mais accessible pour le développement de médicaments contre la MAFLD.