Les inflammasomes neuronaux régissent à la fois l'homéostasie cérébrale et la neurodégénérescence

**Pourquoi c'est important** La neurodégénérescence et les lésions du système nerveux central (SNC) représentent un fardeau sociétal considérable, mais les mécanismes immunitaires à l'origine de la perte neuronale progressive restent encore mal compris. Cette revue exhaustive reconsidère les neurones — longtemps perçus comme de simples cibles de l'activité immunitaire — en tant qu'orchestrateurs actifs de l'immunité innée du SNC par l'intermédiaire des complexes inflammasomes. Comprendre dans quelles circonstances ces complexes protègent ou détruisent pourrait ouvrir de nouvelles fenêtres thérapeutiques pour la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, les traumatismes crâniens, les accidents vasculaires cérébraux et la SLA.

**Ce qui a été étudié** De Rivero Vaccari et Keane synthétisent un vaste corpus de littérature sur la biologie des inflammasomes neuronaux, couvrant l'assemblage canonique des complexes (NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2), les mécanismes d'activation en amont (PAMPs, DAMPs, HAMPs), les partenaires régulateurs spécifiques à chaque type cellulaire, ainsi que les conséquences en aval, notamment la pyroptose et la sécrétion de cytokines. Les auteurs examinent également les rôles homéostatiques basaux — remodelage synaptique, signalisation médiée par les exosomes — ainsi que les données émergentes en matière de biomarqueurs et les données thérapeutiques issues d'études humaines.

**Principaux résultats** NLRP1 a été le premier senseur d'inflammasome confirmé dans les neurones du SNC ; il est surexprimé lors des traumatismes crâniens, des AVC, dans les neurones hippocampiques et corticaux aux stades précoces de la maladie d'Alzheimer, ainsi que durant la régénération axonale. Les réseaux de canaux ioniques (axes Panx1/P2X4R/P2X7R ; axes canal ASIC-BK) agissent comme des rhéostats en amont, modulant les seuils d'activation des inflammasomes neuronaux en réponse au K⁺ extracellulaire, à l'ATP et à l'acidose — des mécanismes distincts de ceux observés dans les macrophages. La protéine adaptatrice ASC forme des agrégats de type prion qui co-ensemencent avec l'amyloïde-β, la tau phosphorylée et l'α-synucléine, amplifiant l'agrégation et propageant la pathologie. Dans les cerveaux de patients atteints de la maladie de Parkinson, ASC et NLRP1 co-localisent avec les corps de Lewy à α-synucléine. L'anticorps anti-ASC IC100 inhibe l'activation des inflammasomes induite par les agrégats ASC dérivés de patients parkinsoniens. XIAP s'associe au complexe NLRP1 dans les neurones ; son clivage induit par les lésions abaisse le seuil d'activation de la caspase-1. Les études de biomarqueurs montrent une élévation de NLRP1, ASC et de la caspase-1 dans le liquide céphalorachidien de patients victimes de traumatismes crâniens, corrélée aux résultats à long terme, ainsi qu'une élévation sérique d'ASC dans les cas de troubles cognitifs légers et de maladie d'Alzheimer.

**Implications** Les inflammasomes neuronaux ne sont pas de simples témoins de dommages collatéraux ; leur activité basale contribue à la physiologie normale du cerveau, notamment à la plasticité synaptique et à la communication médiée par les exosomes. Une escalade pathologique — induite par des agrégats protéiques, des signaux lésionnels ou un stress chronique — transforme cette machinerie homéostatique en moteur inflammatoire auto-amplifiant. ASC apparaît comme la cible thérapeutique la plus accessible en raison de son rôle central d'échafaudage, de ses conformations spécifiques aux types cellulaires et de son potentiel comme biomarqueur extracellulaire. Plusieurs agents pharmacologiques ciblant les composants des inflammasomes (MCC950, IC100, probénécide, VX-765) ont démontré leur efficacité dans des modèles animaux et humains de maladies du SNC.

**Mises en garde** La majorité des données mécanistiques provient de modèles rongeurs ou de cultures neuronales in vitro ; la validation chez l'humain se limite à des études de biomarqueurs et à des études post-mortem. La question de savoir si l'activité basale des inflammasomes neuronaux est uniformément bénéfique ou dépendante du contexte selon les régions cérébrales et les tranches d'âge reste non résolue. La spécificité thérapeutique — cibler les inflammasomes neuronaux plutôt que gliaux — représente un défi de translation considérable.