Un nouveau test sanguin détecte les enchevêtrements tau de la maladie d'Alzheimer mieux que les marqueurs existants

Tau les enchevêtrements neurofibrillaires constituent une caractéristique déterminante de la maladie d'Alzheimer et sont plus étroitement corrélés aux symptômes cliniques et au déclin cognitif que les plaques amyloïdes. Bien que l'imagerie tau-PET permette de détecter ces agrégats, elle nécessite une infrastructure coûteuse disponible uniquement dans des centres spécialisés. Les biomarqueurs sanguins et du LCR existants, tels que p-tau181 et p-tau217, bien que largement utilisés, reflètent principalement la charge en plaques amyloïdes et la phosphorylation de tau soluble — et non les agrégats tau insolubles réels —, ce qui limite leur utilité pour le suivi de la pathologie des enchevêtrements ou l'évaluation des thérapies ciblant tau.

Cette étude présente le plasma eMTBR-tau243, un peptide tau clivé de manière endogène à partir de la région de liaison aux microtubules contenant le résidu 243, mesuré à l'aide d'un dosage par spectrométrie de masse hautement sensible. Le biomarqueur a été développé et validé dans trois cohortes indépendantes : une cohorte de découverte (n=108) de l'Université de Washington, une cohorte de réplication (n=55) et une large cohorte de validation (n=739) issue de l'étude BioFINDER de l'Université de Lund. Les participants couvraient l'ensemble du spectre de la maladie d'Alzheimer, depuis des individus cognitivement non altérés et amyloïde-négatifs jusqu'aux stades précliniques de la MA, aux troubles cognitifs légers (MCI) et à la démence de type Alzheimer, ainsi que des groupes présentant des troubles cognitifs non liés à la MA.

Les niveaux plasmatiques d'eMTBR-tau243 étaient significativement élevés dès le stade MCI chez les individus amyloïde-positifs et augmentaient davantage chez ceux atteints de démence de type Alzheimer. Fait crucial, le biomarqueur présentait de fortes associations avec la fixation du tau-PET dans les régions de Braak (β=0,72, R²=0,56), surpassant substantiellement le plasma %p-tau217 (R²=0,44) et %p-tau205 dans les mêmes modèles. Son association avec les performances cognitives mesurées par le Mini-Mental State Examination était également supérieure (β=0,60, R²=0,40 contre R²=0,28 pour %p-tau217). De manière importante, eMTBR-tau243 présentait des associations plus faibles avec l'amyloïde-PET que les marqueurs existants, confirmant sa spécificité pour la pathologie des enchevêtrements tau plutôt que pour les modifications amyloïdes en amont.

Les implications cliniques sont considérables. Étant donné que les espèces p-tau répondent aux immunothérapies anti-amyloïdes même lorsque les agrégats tau restent inchangés, elles constituent de mauvais indicateurs pour les traitements ciblant tau. Le plasma eMTBR-tau243, en suivant spécifiquement les enchevêtrements insolubles, pourrait servir de biomarqueur pharmacodynamique dans les essais cliniques anti-tau. Il pourrait également aider à identifier les patients symptomatiques dont les troubles cognitifs sont directement attribuables à la charge en enchevêtrements tau — une distinction essentielle pour prédire quels patients bénéficieront le plus des thérapies anti-amyloïdes ou anti-tau. Le format sanguin le rend bien plus accessible à grande échelle que l'imagerie PET ou les tests du LCR par ponction lombaire.

Les réserves incluent la dépendance actuelle du dosage à la spectrométrie de masse, qui nécessite un équipement spécialisé non encore standard dans les laboratoires cliniques. La conception transversale limite les inférences causales concernant la progression longitudinale des enchevêtrements. Une validation dans des populations plus diversifiées et des comparaisons directes avec les plateformes d'immunodosage émergentes seront nécessaires avant une adoption clinique généralisée.