De nouveaux systèmes d'administration de médicaments transforment le traitement des maladies rétiniennes

Les injections intravitréales d'agents anti-VEGF constituent actuellement le traitement de référence pour les maladies rétiniennes, notamment la DMLA néovasculaire, l'œdème maculaire diabétique, la rétinopathie diabétique et l'occlusion veineuse rétinienne. Cependant, des médicaments tels que ranibizumab, aflibercept et bevacizumab présentent des demi-vies intraoculaires d'environ 7 à 9 jours, ce qui nécessite des injections mensuelles ou bimensuelles. Des études en conditions réelles montrent que les patients recevant moins de six injections par an présentent des résultats visuels significativement moins bons que ceux suivant des schémas fixes à haute fréquence. Cette contrainte thérapeutique entraîne une mauvaise observance et des résultats sous-optimaux, soulignant l'urgente nécessité de solutions d'administration durables à fréquence réduite.

Le système d'administration par port de ranibizumab (PDS, Susvimo) représente une avancée majeure. Ce réservoir intravitréen rechargeable, implanté chirurgicalement, libère le ranibizumab en continu avec une demi-vie estimée à ~106 jours, les recharges n'étant nécessaires que toutes les 24 semaines. Les essais de phase 3 (Archway pour la DMLA néovasculaire, Pagoda pour l'œdème maculaire diabétique, Pavilion pour la rétinopathie diabétique) ont confirmé la non-infériorité par rapport au ranibizumab mensuel, avec ~95 à 98 % des participants ne nécessitant aucune injection supplémentaire. Approuvé par la FDA pour la DMLA néovasculaire en 2021, puis ultérieurement pour l'œdème maculaire diabétique, le dispositif fait l'objet d'un avertissement encadré en raison d'un risque accru d'endophtalmie, et a fait l'objet d'un rappel volontaire en 2022 pour délogement du septum, avant d'être reconçu et relancé.

Les plateformes à base de polymères et les dispositifs implantables à petites molécules offrent une autre voie. OTX-TKI (Axpaxli, implant d'axitinib) est un implant intravitréen à base de PLGA délivrant l'inhibiteur de tyrosine kinase axitinib, ciblant VEGFR1–3 et PDGFR. Les données de phase 2 ont démontré une durabilité allant jusqu'à 9 mois chez des patients atteints de DMLA néovasculaire. EYP-1901 (Duravyu, implant de vorolanib) utilise la plateforme de libération prolongée Durasert pour administrer un inhibiteur de tyrosine kinase par voie intravitréenne avec un intervalle posologique cible de 6 mois. KSI-301 (tarcocimab tedromer) est un anticorps anti-VEGF conjugué à un biopolymère conçu pour une durabilité prolongée, tandis que KSI-501 y ajoute une inhibition de la voie IL-6 pour une approche à double mécanisme. Ces plateformes visent à étendre considérablement les intervalles posologiques au-delà de ce que permettent les biomédicaments protéiques actuels.

Des voies anatomiques alternatives progressent également. L'administration suprachoroïdienne (par exemple, Xipere, triamcinolone acetonide pour l'œdème maculaire uvéitique) permet une administration ciblée de médicaments au niveau du segment postérieur avec des effets secondaires réduits sur le segment antérieur. L'administration sous-rétinienne est au cœur des approches de thérapie génique telles que ABBV-RGX-314, qui utilise un vecteur AAV8 pour exprimer une protéine anti-VEGF, et revakinagene taroretcel-lwey (Encelto/NT-501), un implant de thérapie cellulaire encapsulée sécrétant le CNTF pour l'atrophie géographique. Parmi les innovations en matière d'administration topique figure OCS-01, une nanoémulsion de dexaméthasone à haute concentration pour l'œdème maculaire diabétique, représentant une alternative non invasive. AU-011 (belzupacap sarotalocan) représente une administration par particules pseudo-virales ciblées pour le mélanome uvéal. Les approches sous-cutanées et systémiques, telles que l'élamipretide et 4D-150 (une thérapie génique intravitréenne à double ciblage contre le VEGF et le VEGF-C), complètent ce panorama.

Malgré des progrès remarquables, des défis persistent. Les risques chirurgicaux liés aux dispositifs implantables, les réponses immunitaires aux vecteurs viraux, la difficulté à franchir la barrière hémato-rétinienne pour les agents topiques ou systémiques, ainsi que la nécessité d'une posologie précise et personnalisée constituent des obstacles importants. Les auteurs soulignent qu'une collaboration interdisciplinaire associant la science des matériaux, la pharmacocinétique, la génomique et l'ophtalmologie clinique sera indispensable pour réaliser le plein potentiel de ces innovations en matière d'administration thérapeutique.