# Un nouveau biomarqueur glycanique détecte la gangliosidose à GM1 avec une précision parfaite et suit l'efficacité de la thérapie génique

La gangliosidose à GM1 est une maladie neurodégénérative rare, progressive et actuellement incurable, causée par des mutations du gène <i>GLB1</i>, qui code la β-galactosidase lysosomale. Le déficit enzymatique entraîne une accumulation toxique de ganglioside GM1 et de glycoconjugués apparentés dans les neurones. Le diagnostic repose actuellement sur des dosages de l'activité enzymatique et un séquençage génétique, qui ne fournissent ni l'un ni l'autre de mesure dynamique de la charge pathologique ni de la réponse au traitement — une lacune critique alors que des thérapies géniques entrent en essais cliniques.

Cette étude a évalué de manière systématique le H3N2b, un glycane pentasaccharidique qui s'accumule en cas de déficit en β-galactosidase, en tant que biomarqueur quantitatif dans trois matrices biologiques. À l'aide d'un dosage LC-MS/MS rigoureusement validé et conforme aux recommandations bioanalytiques de la FDA, l'équipe a mesuré le H3N2b dans le plasma (47 patients, 277 témoins), les urines (47 patients, 272 témoins) et le LCR (34 patients, 177 témoins). Les échantillons provenaient d'une étude d'histoire naturelle (NCT00029965) et d'un essai de thérapie génique AAV9/<i>GLB1</i> de phase 1/2 (NCT03952637).

Les performances diagnostiques étaient exceptionnelles dans les trois matrices. Dans le plasma, un seuil de 6,2 ng/mL a permis d'atteindre une sensibilité de 100 % et une spécificité de 100 %. Les urines (seuil de 0,65 ng/μg de créatinine) ont donné une sensibilité de 99,3 % et une spécificité de 100 %. Le LCR (seuil de 5,1 ng/mL) a atteint une sensibilité de 98,9 % et une spécificité de 100 %. Les concentrations de H3N2b variaient en fonction de la sévérité clinique — les patients de forme infantile présentaient les concentrations les plus élevées, suivis des sous-types infantile tardif et juvénile — ce qui suggère que le biomarqueur reflète la charge en substrat sous-jacente. De manière notable, ni l'âge ni le sexe des patients n'influençaient les taux de H3N2b, ce qui simplifie son interprétation au sein de populations de patients diverses.

Chez les participants recevant une thérapie génique <i>GLB1</i> médiée par AAV9 par voie intraveineuse, les concentrations de H3N2b dans le plasma, les urines et le LCR diminuaient après le traitement, parallèlement à une augmentation de l'activité de la β-galactosidase. Ce couplage pharmacodynamique fait du H3N2b un critère de substitution particulièrement pertinent pour surveiller la correction biochimique dans les essais thérapeutiques en cours et à venir. Une analyse comparative limitée portant sur d'autres maladies lysosomales de surcharge (notamment les maladies de Fabry, de Gaucher, de Niemann-Pick, de Tay-Sachs et plusieurs types de MPS) a révélé des valeurs de H3N2b généralement inférieures aux seuils diagnostiques de la gangliosidose à GM1, offrant ainsi une preuve préliminaire de spécificité — bien que cette analyse ait été limitée par de petits effectifs et l'absence de certains types de maladies.

Ces résultats constituent la validation clinique multi-matrices la plus exhaustive du H3N2b à ce jour, et soutiennent son utilisation à la fois comme outil d'aide au diagnostic — en particulier lorsque les dosages enzymatiques sont ambigus ou que la signification des variants génétiques est incertaine — et comme marqueur pharmacodynamique sensible pour le suivi de la réponse thérapeutique dans la gangliosidose à GM1.