Un nouveau médicament ciblant la mitophagie prévient les lésions nerveuses induites par la chimiothérapie sans réduire l'efficacité du traitement anticancéreux

La neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie (CIPN) touche plus de 60 % des patients atteints de cancer, provoquant des symptômes douloureux tels que des sensations de brûlure et une hypersensibilité pouvant persister longtemps après la fin du traitement. Cet effet secondaire invalidant contraint souvent les oncologues à réduire les doses ou à interrompre une chimiothérapie potentiellement vitale. Malgré sa prévalence, aucun traitement efficace n'existe à ce jour contre la CIPN.

Des chercheurs ont étudié l'ALT001, un nouveau composé isoquinoléique qui stimule la mitophagie — l'élimination sélective des mitochondries endommagées dans les cellules. Ils ont testé cette approche à l'aide de modèles de neuropathie induite par le paclitaxel chez la drosophile et chez la souris, en se concentrant sur la santé des neurones sensoriels et les réponses à la douleur.

Dans les modèles utilisant la drosophile, l'ALT001 a augmenté la mitophagie de 59 % dans les neurones sensoriels et a entièrement prévenu les modifications de la structure des cellules nerveuses induites par le paclitaxel. Le composé a éliminé l'hypersensibilité à la chaleur causée par le paclitaxel, ramenant le temps de réponse de retrait de 4,5 secondes à la valeur normale de 7,2 secondes. Chez la souris, l'ALT001 a significativement réduit la sensibilité à la douleur mécanique et a prévenu la perte de fibres nerveuses dans les tissus cutanés — un marqueur clé de la progression de la neuropathie.

Fait crucial, l'ALT001 a agi par l'intermédiaire d'une voie de mitophagie alternative impliquant les protéines ULK1 et Rab9, plutôt que par les mécanismes d'autophagie traditionnels. Cette spécificité pourrait expliquer pourquoi le composé a protégé les neurones sans interférer avec la capacité du paclitaxel à détruire les cellules cancéreuses, comme l'ont montré des tests en laboratoire sur des lignées cellulaires de cancer du poumon et du sein.

Ces résultats suggèrent que le renforcement de la mitophagie pourrait devenir une nouvelle stratégie thérapeutique pour prévenir la CIPN tout en préservant l'efficacité de la chimiothérapie. Toutefois, la recherche en est encore au stade préclinique et nécessite des études sur la sécurité et l'efficacité chez l'humain avant toute application clinique.