Un nouvel axe moléculaire entraîne un excès de glycémie dans le diabète de type 2

Le diabète de type 2 (DT2) est largement déterminé par une production hépatique de glucose non contrôlée, dont la majeure partie résulte d'une gluconéogenèse excessive. Malgré des décennies de recherche, les mécanismes épigénétiques qui régulent finement l'expression des gènes gluconéogéniques en réponse aux signaux nutritionnels et hormonaux restent incomplètement élucidés. Cette étude identifie un axe régulateur jusqu'alors méconnu — HNF4α → TET2 → FBP1 — qui se situe au cœur de ce processus.

Les chercheurs ont d'abord établi que TET2, une ADN dioxygénase principalement connue pour son rôle dans les cancers hématologiques, est surexprimée dans le foie de souris aussi bien lors d'un jeûne nocturne (16 heures) que sous régime riche en graisses (HFD) (11 jours et 12 semaines). En utilisant des cellules HepG2 et des hépatocytes primaires de souris, ils ont montré que la surexpression de TET2 augmente la production de glucose, tandis que l'invalidation de TET2 la supprime, même sous stimulation au glucagon. Les souris avec invalidation totale de Tet2 présentaient une tolérance au glucose significativement améliorée, une sensibilité à l'insuline accrue et une sécrétion d'insuline post-glucose réduite par rapport aux souris témoins de type sauvage, sans différence de poids corporel — ce qui pointe vers un effet métabolique spécifiquement hépatique plutôt que lié à l'obésité.

Sur le plan mécanistique, l'équipe a démontré que le récepteur nucléaire HNF4α recrute physiquement TET2 au niveau du promoteur de FBP1, l'enzyme gluconéogénique limitante qui convertit le fructose-1,6-bisphosphate en fructose-6-phosphate. TET2 catalyse ensuite l'oxydation de la 5-méthylcytosine (5mC) en 5-hydroxyméthylcytosine (5hmC) au niveau de ce promoteur, réduisant la méthylation de l'ADN et activant la transcription de FBP1. La signalisation par le glucagon amplifie ce processus. De manière importante, des expériences de restauration de FBP1 ont confirmé que l'effet pro-gluconéogénique de TET2 est principalement médié par FBP1.

L'étude fournit également une explication moléculaire à une partie du mécanisme thérapeutique de la metformine. Le traitement par metformine augmente la phosphorylation de HNF4α en sérine 313 (Ser313). Cet événement de phosphorylation perturbe l'interaction protéine–protéine HNF4α–TET2, empêchant le recrutement de TET2 au promoteur de FBP1, restaurant la méthylation du promoteur et réduisant l'expression de FBP1. Dans des modèles de souris sous HFD, la surexpression hépatique de TET2 aggravait l'homéostasie glucidique, tandis que l'inhibition de TET2 l'améliorait — des effets atténués ou inversés par la manipulation de FBP1, confirmant que l'axe opère bien in vivo.

Ces résultats positionnent TET2 comme un amplificateur épigénétique de la gluconéogenèse, activé par le jeûne et le stress métabolique, et supprimé par la metformine via la phosphorylation de HNF4α. Ce travail ouvre la voie au ciblage de TET2 ou de l'interaction HNF4α–TET2 comme nouvelle stratégie de prise en charge du DT2, en particulier chez les patients présentant une réponse sous-optimale à la metformine.