Un nouveau flavonol synthétique élimine les cellules sénescentes et inverse la fibrose pulmonaire chez la souris

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie pulmonaire progressive et fatale, étroitement liée au vieillissement. Les médicaments actuellement approuvés par la FDA (nintedanib, pirfenidone) ralentissent le déclin, mais n'améliorent pas significativement la survie. Des données probantes émergentes impliquent l'accumulation de cellules sénescentes — des cellules ayant définitivement quitté le cycle cellulaire et sécrétant des médiateurs inflammatoires — comme facteurs clés de la maladie fibrotique. L'élimination pharmacologique des cellules sénescentes (sénolytiques) s'est donc imposée comme une stratégie thérapeutique prometteuse.

L'équipe de la Mayo Clinic a commencé par confirmer que les flavonols naturels quercétine et fisetin, bien que sénolytiques, nécessitent des concentrations supérieures à 30 μM pour induire l'apoptose dans les fibroblastes pulmonaires sénescents — un niveau associé à une mauvaise pharmacocinétique in vivo. Pour améliorer ces résultats, ils ont constitué une bibliothèque de diversité structurelle personnalisée de flavonols naturels, métabolites et synthétiques, et les ont criblés à l'aide d'une plateforme d'immunocytochimie à haut contenu mesurant la caspase-3 clivée (un marqueur de l'apoptose) dans des fibroblastes pulmonaires humains sénescents par rapport à des fibroblastes en prolifération. La principale découverte structurelle a été qu'une substitution para-éthoxy sur le cycle B du squelette flavonol améliorait considérablement à la fois la puissance et la sélectivité. Le meilleur analogue disponible dans le commerce, F-19, présentait une EC50 d'environ 2,4 μM dans les cellules sénescentes contre environ 25 μM dans les cellules en prolifération — une amélioration d'environ 10 fois par rapport aux flavonols naturels.

En s'appuyant sur F-19 comme point de départ, l'équipe a procédé à une optimisation par chimie médicinale grâce à une synthèse itérative d'analogues, aboutissant finalement à F-4N. Ce composé chef de file a démontré une puissance sénolytique in vitro environ 50 fois supérieure à celle de la quercétine ou de la fisetin, avec une forte sélectivité pour les cellules sénescentes par rapport aux cellules saines en prolifération. F-4N a également présenté des propriétés pharmacocinétiques favorables permettant une administration in vivo.

Dans des modèles murins de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine, l'administration quotidienne orale ou systémique de F-4N (10–30 mg/kg) a produit plusieurs effets bénéfiques : réduction de la charge sénescente pulmonaire (mesurée par des marqueurs incluant p16/CDKN2A, p21/CDKN1A et la SA-β-galactosidase), résolution du remodelage fibrotique établi (réduction du dépôt de collagène), et surexpression de marqueurs épithéliaux alvéolaires matures (Sftpc, Hopx), suggérant une facilitation de la régénération alvéolaire. Ces effets ont également été validés ex vivo à l'aide de tranches pulmonaires de précision provenant de souris âgées et lésées par la bléomycine, dans lesquelles F-4N surpassait le nintedanib en termes de réduction de l'expression des gènes associés à la sénescence.

Ces résultats suggèrent collectivement que l'optimisation par chimie médicinale du squelette flavonol peut produire des sénolytiques puissants et sélectifs présentant un réel potentiel thérapeutique dans la FPI. F-4N représente une avancée significative par rapport aux premiers sénolytiques issus de produits naturels, en direction d'un candidat médicament transposable en clinique, bien que des études complémentaires de sécurité, de toxicologie et chez l'humain soient nécessaires.