De nouvelles thérapies transforment le traitement du lymphome agressif en rechute

Le DLBCL est le lymphome non hodgkinien agressif le plus fréquent, curable chez environ 60 à 70 % des patients avec une immunochimiothérapie de première ligne à base de rituximab, telle que le R-CHOP. Pour les 30 à 40 % restants qui développent une maladie réfractaire primaire ou une rechute, les pronostics ont historiquement été dévastateurs — l'étude de référence Scholar-1 a rapporté une survie globale médiane de seulement 6,3 mois pour les patients réfractaires à leur dernière ligne de traitement. Avant 2017, seule la greffe autologue de cellules souches (auto-SCT) offrait un potentiel curatif en situation de rechute, bénéficiant à moins de 20 % des patients.

Le paysage thérapeutique a considérablement évolué au cours des cinq dernières années. La thérapie CAR-T dirigée contre le CD19 avec l'axicabtagene ciloleucel (axi-cel) a démontré un ORR de 82 %, un taux de RC de 58 % et une OS à 5 ans de 42,6 % en troisième ligne ou au-delà. En 2021, l'axi-cel et le lisocabtagene maraleucel (liso-cel) ont tous deux reçu l'approbation de la FDA en tant qu'options de deuxième ligne privilégiées pour les patients atteints d'une maladie réfractaire primaire ou en rechute dans les 12 mois, supplantant l'auto-SCT dans cette population à haut risque.

Parmi les thérapies non cellulaires, les anticorps bispécifiques (BsAbs) ciblant CD20×CD3 représentent la nouvelle classe médicamenteuse la plus active. L'epcoritamab (sous-cutané, en continu jusqu'à progression) a atteint un ORR/taux de RC de 59 %/41 % chez des patients lourdement prétraités, dont 38 % avaient reçu une CAR-T antérieure ; parmi les patients en RC, la durée médiane de la RC était de 36,1 mois, avec une OS médiane non encore atteinte après 31 mois de suivi. Le glofitamab (schéma IV fixe de 12 cycles) a affiché un ORR/taux de RC de 52 %/40 %, avec 57,3 % des patients en RC toujours en rémission à 24 mois. L'odronextamab (approuvé par l'EMA) a montré une efficacité similaire avec une durée médiane de RC de 36,3 mois. Tous les BsAbs comportent des risques de syndrome de libération de cytokines (CRS) et de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICANS), gérés par une escalade de dose progressive et une prémédication par corticostéroïdes.

Les conjugués anticorps-médicament jouent également un rôle important : le polatuzumab-védotine associé à la bendamustine-rituximab (Pola-BR) a démontré un ORR/taux de RC de 56,6 %/52,8 % avec une OS médiane de 12,5 mois ; le loncastuximab-tésirine (ciblant le CD19) a obtenu un ORR/taux de RC de 48,3 %/24,8 % avec une DOR médiane de 13,4 mois chez les patients en 3L+. Le tafasitamab associé au lénalidomide a atteint un ORR/taux de RC de 57,5 %/40 % avec une OS à 24 mois remarquable de 90,6 % parmi les patients en RC. Le selinexor (inhibiteur de XPO1) constitue une option orale avec un ORR modeste de 28 %, mais des réponses durables chez les répondeurs.

La revue souligne qu'aucun essai en face à face n'existe entre ces nouveaux agents, et que la séquence de traitement optimale reste incertaine. Les auteurs recommandent la CAR-T comme approche curative privilégiée pour les patients éligibles en rechute précoce, les BsAbs et les conjugués anticorps-médicament servant de pont vers la CAR-T ou de traitement définitif pour les patients non éligibles à la CAR-T. Des biomarqueurs prédictifs fiables font toujours défaut, et la réponse au traitement demeure le principal indicateur pronostique. Des stratégies combinatoires émergentes associant les BsAbs au lénalidomide, au venetoclax ou à des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire font l'objet d'investigations actives dans des essais cliniques.