Les traitements de nouvelle génération contre l'athérosclérose ciblent l'inflammation à sa source

L'athérosclérose demeure la principale cause de décès à l'échelle mondiale, en dépit de décennies de thérapies hypolipémiantes efficaces. Cette revue de 2025, issue d'Oxford et de la NYU, soutient que le domaine doit opérer une transition : passer d'une gestion des facteurs de risque à l'échelle populationnelle vers des interventions de nouvelle génération, guidées par les mécanismes, capables d'inverser une maladie établie — et non pas seulement d'en ralentir la progression.

Les auteurs dressent d'abord un panorama des avancées en matière de réduction du LDL, notant que l'édition de base par CRISPR, administrée via des nanoparticules lipidiques, a permis une réduction d'environ 90 % de PCSK9 en une seule perfusion, avec des baisses du LDL maintenues pendant au moins 8 mois dans les premiers essais humains. Le silençage épigénétique de PCSK9 à l'aide de protéines à doigts de zinc offre une approche complémentaire sans cassure des brins d'ADN, avec des effets persistant même après régénération hépatique forcée chez la souris. Pour la lipoprotéine(a), des essais de phase 3 avec des siRNA (HORIZON et OCEAN-a) sont en cours, et un inhibiteur oral de la Lp(a) a entamé des tests en phase précoce.

Sur le front de l'inflammation, la colchicine a démontré un bénéfice cardiovasculaire dans les essais COLCOT et LoDoCo2 (HR de 0,77 et 0,69 respectivement), bien que l'essai OASIS-9/CLEAR SYNERGY sur l'infarctus du myocarde aigu n'ait montré aucun bénéfice, soulevant des questions sur la sélection des patients et le moment d'intervention. La revue contextualise ces résultats dans un argument plus large : la charge inflammatoire systémique — reflétée par la hsCRP — pourrait constituer un prédicteur de risque résiduel plus puissant que le LDL chez les patients bien traités, ce qui désigne les voies inflammatoires comme la prochaine grande frontière thérapeutique.

Une attention particulièrement novatrice est accordée à la biologie de la moelle osseuse. L'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé (CHIP), notamment les mutations de *TET2* et *DNMT3A*, est présentée comme causalement liée à une inflammation myéloïde amplifiée et à une athérosclérose accélérée. L'immunité entraînée — par laquelle les cellules de l'immunité innée acquièrent une mémoire hyperinflammatoire encodée épigénétiquement à la suite d'agressions antérieures telles qu'un infarctus du myocarde — est identifiée comme un facteur déterminant à l'échelle systémique, qui étend l'inflammation bien au-delà de la plaque elle-même. Les auteurs proposent que le ciblage de ces processus en amont, au niveau de la moelle osseuse, pourrait modifier fondamentalement le risque cardiovasculaire.

La revue reconnaît franchement une limite centrale : contrairement au cancer, les plaques d'athérosclérose sont inaccessibles, ce qui rend extrêmement difficile la caractérisation des processus pathologiques propres à chaque patient et la sélection de ceux qui sont les plus susceptibles de bénéficier de thérapies ciblées. Les auteurs appellent à des avancées dans les biomarqueurs circulants, le séquençage unicellulaire des cellules sanguines périphériques et les modèles prédictifs pilotés par l'IA pour combler ce fossé. En dépit des promesses des technologies décrites, la traduction clinique exigera de résoudre le problème de la stratification des patients avant que l'immunothérapie de précision contre l'athérosclérose ne devienne une réalité.