La protéine d'autophagie nucléaire WSTF entraîne sélectivement une inflammation chronique

L'inflammation chronique est à l'origine de certaines des maladies liées au vieillissement les plus répandues et les plus invalidantes — notamment l'arthrite, la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), les maladies auto-immunes et le cancer. Pourtant, les thérapies anti-inflammatoires actuelles atténuent largement à la fois les réponses chroniques et aiguës, ce qui limite leur innocuité et leur utilité. Cette étude majeure publiée dans Nature identifie un mécanisme moléculaire qui distingue spécifiquement l'inflammation chronique de l'inflammation aiguë, ouvrant ainsi une voie potentielle vers un traitement ciblé.

L'équipe de recherche a criblé des substrats de l'autophagie nucléaire — un processus par lequel des protéines nucléaires sont sélectivement exportées et dégradées par des autophagosomes et des lysosomes — en utilisant six isoformes de la protéine d'autophagie ATG8 exprimées de manière stable dans des fibroblastes humains primaires. La co-immunoprécipitation couplée à la spectrométrie de masse par marquage isobarique en tandem (tandem mass tag) de fractions nucléaires a révélé un enrichissement inattendu de protéines de remodelage de la chromatine en tant que partenaires de liaison d'ATG8. La comparaison croisée de ces résultats avec des données de protéomique issues de cellules sénescentes (induites par l'activation d'un oncogène ou des dommages à l'ADL) a identifié WSTF (BAZ1B), une sous-unité du complexe de remodelage de la chromatine ISWI, comme une cible systématiquement sous-régulée.

WSTF favorise normalement la compaction des nucléosomes, maintenant la chromatine dans un état « fermé », répressif sur le plan transcriptionnel, au niveau des loci de gènes inflammatoires. L'étude démontre que lors d'une inflammation chronique, le membre de la famille ATG8 GABARAP se lie directement à WSTF dans le noyau, déclenchant son exportation nucléaire et sa dégradation lysosomale subséquente — un processus dépendant des gènes d'autophagie ATG7, ATG13 et FIP200, bloqué par l'inhibiteur lysosomal bafilomycine A1 mais non par les inhibiteurs du protéasome. La perte de WSTF entraîne une ouverture de la chromatine au niveau des gènes inflammatoires, amplifiant l'expression des cytokines et des chimiokines. Fait important, ce mécanisme était actif dans la sénescence, la MASH et l'arthrose, mais était absent lors d'une stimulation inflammatoire aiguë (par exemple, le traitement au LPS), ce qui explique la sélectivité pour les affections chroniques.

Sur le plan thérapeutique, l'équipe a mis au point des peptides à pénétration cellulaire qui bloquent l'interaction WSTF-ATG8. Ces peptides ont supprimé l'inflammation chronique dans des modèles cellulaires de sénescence et dans des modèles murins de MASH et d'arthrose, et ont montré des effets concordants dans des échantillons tissulaires de patients humains — le tout sans altérer les réponses inflammatoires aiguës. Cette sélectivité constitue un avantage déterminant par rapport aux médicaments anti-inflammatoires existants.

Ces résultats recadrent l'autophagie nucléaire en tant que régulateur de l'expression des gènes inflammatoires au niveau de la chromatine, et établissent WSTF comme un régulateur moléculaire clé distinguant l'inflammation chronique de l'inflammation aiguë. Bien que ce travail soit principalement mécanistique et que les peptides thérapeutiques en soient à un stade précoce de développement préclinique, l'avancée conceptuelle et les données de preuve de concept sont convaincantes. Les études futures devront aborder la délivrance, la pharmacocinétique et l'innocuité à long terme des stratégies ciblant WSTF chez l'être humain.